BIBF 1120 wykazuje porównywalną skuteczność do innych inhibitorów angiogenezy. Opublikowano wyniki badania II fazy z inhibitorem angiogenezy BIBF 1120.
Podwójnie zaślepione badanie fazy II, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dwóch dawek inhibitora angiogenezy BIBF 1120 o potrójnym punkcie uchwytu u chorych z nawracającym, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).
Opracowano na podstawie:
M. Reck, R. Kaiser, C. Eschbach, M. Stefanic, J. Love, U. Gatzemeier, P. Stopfer I J. von Pawel
A phase II double – blind study to investigate efficacy and safety of two doses of the triple angiokinase inhibitor BIBF 1120 in patients with relapsed advanced non – small – cell lung cancer.
Annals of Oncology Advance Access published January 6, 2011.
http://annonc.oxfordjournals.org/content/early/2011/01/06/annonc.mdq618.abstract
Szlak sygnałowy naczyniowo – śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF) i jego receptora odgrywa kluczową rolę w procesie angiogenezy. Z kolei zwiększona liczba drobnych naczyń krwionośnych w guzie koreluje z gorszą prognozą, większym zaawansowaniem choroby i gorszymi wynikami leczenia, a zwiększona ekspresja VEGFR również wiąże się z pogorszeniem rokowania u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).
BIBF 1120 jest inhibitorem kinaz tyrozynowych, hamującym równocześnie 3 receptory: VEGFR 1 – 3, dla czynnika wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor, FGF) – FGFR 1 – 3 i dla czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego (ang. platelet – derived growth factor, PDGF) – PDGFR a i b.
Badania fazy I wykazały, że BIBF 1120 ma korzystny profil bezpieczeństwa i jest dobrze tolerowany w maksymalnej tolerowanej dawce (ang. maximum tolerated dose, MTD) wynoszącej 250 mg dwa razy na dobę (bid).
Cel badania
Głównym celem badania była ocena aktywności BIBF 1120, podawanego w sposób ciągły w monoterapii w leczeniu drugiej i trzeciej linii u chorych z zaawansowanym NDRP oraz potwierdzenie bezpieczeństwa BIBF 1120 w dawce 250 mg bid.
Pierwszorzędowe punkty końcowe:
- PFS (przeżycie wolne od progresji choroby),
- Odpowiedź guza wg RECIST.
Drugorzędowe punkty końcowe:
- OS (przeżycie całkowite),
- Jakość życia (EORTC QLQ-LC 13),
- Bezpieczeństwo,
- Farmakokinetyka.
Populacja badana
Główne kryteria włączenia:
- Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony zaawansowany NDRP (stopień III lub IV), bez względu na typ histologiczny,
- Nawrót choroby po wcześniejszej CHT (w tym 1 linia z zastosowaniem pochodnych platyny),
- Stopień sprawności wg ECOG 0-2,
- Obecność zmiany mierzalnej (RECIST),
- Prawidłowe parametry krzepnięcia oraz funkcjonowanie szpiku, nerek, wątroby .
Główne kryteria wykluczenia:
- Incydent krwotoczny lub zakrzepowy w ciągu ostatnich 12 miesięcy,
- Krwioplucie w ciągu ostatnich 3 miesięcy,
- Równocześnie stosowana terapia przeciwzakrzepowa lub przeciwpłytkowa,
- Wykładniki radiologiczne obecności w guzie zmian o charakterze martwiczym lub jamistym,
- Objawowe lub wymagające leczenia przerzuty do mózgu,
- Istotne choroby współistniejące lub choroby układu sercowo – naczyniowego.
Przepływ chorych:
Schemat badania
Chorzy bez stratyfikacji przydzielani byli w randomizowany sposób do grupy otrzymującej 250 mg BIBF 1120 bid lub 150 mg BIBF 1120 bid. W przypadku wystąpienia wcześniej zdefiniowanych w protokole działań niepożądanych (nudności, wymioty, biegunka i inne występujące w określonym w protokole stopniu zaawansowania wg CTCAE) wymagających czasowego przerwania lub całkowitego zaprzestania leczenia możliwe było zmniejszenie dawki do – odpowiednio – 150 mg BIBF 1120 bid lub 100 mg BIBF 1120 bid.
Wyniki - skuteczność
Obie grupy były zrównoważone, z przewagą mężczyzn (ogółem 60,3%), byłych palaczy (79,5%), ECOG 0-1 (76,7%), NDRP stopnia IV (87,7%), o utkaniu adenocarcinoma (54,8%), po 1 linii wcześniejszego leczenia (60,3%). Średnia długość ekspozycji na lek wynosiła w grupie 150 mg i 250 mg odpowiednio: 49 (7 – 420) i 43 (5 – 470) dni.
Mediana PFS u wszystkich chorych – 6,9 tygodnia. W grupie z dawką 250 mg vs. 150 mg 53 vs. 48 dni (bez istotności statystycznej), a porównując te dawki u chorych z ECOG 0-1 – 85 vs. 81 dni (bez istotności statystycznej). PFS dla chorych z ECOG 0-1 vs. ECOG 2 – 11,6 vs. 6 tygodni (HR=3,194; p=0,0002). Nie wykazano różnic w zakresie PFS pomiędzy chorymi z NDRP płaskonabłonkowym a niepłaskonabłonkowym.
Mediana OS dla wszystkich chorych – 21,9 tyg., dla wszystkich chorych ECOG 0-1 – 37,7 tyg. OS u chorych otrzymujących 250 vs. 150 mg – 29,7 vs. 20,6 tyg. (HR=0,693; p=0,21).
Ryzyko zgonu istotnie wiązało się z wyjściową wielkością guza, wyjściowym stanem wg ECOG i obecnością przerzutów w wątrobie (p<0,01).
Odpowiedź guza wg RECIST
<><>| 150 mg BIBF 1120 bid, n (%) | 250 mg BIBF 1120 bid, n (%) | Ogółem, n (%) | |
|---|---|---|---|
| Liczba leczonych chorych | 37 (100,0) | 36 (100,0) | 73 (100,0) |
| Potwierdzone częściowe odpowiedzi | 0 | 1 (2,8) | 1 (1,4) |
| Stabilizacja choroby | 18 (48,6) | 17 (47,2) | 35 (47,9) |
| Progresja choroby | 19 (51,4) | 17 (47,2) | 36 (49,3) |
| Nieoceniani | 0 | 1 (2,8) | 1 (1,4) |
U 3 chorych korzyść kliniczna utrzymywała się ponad 1 rok. Wśród chorych ECOG 0 – 1 obie dawki BIBF 1120 wykazywały porównywalną skuteczność, przynosząc korzyść kliniczną 16 chorym (59,3%) z grupy otrzymującej 150 mg i 17 chorym (58,6%) otrzymującym 250 mg.
Na podstawie kwestionariusz EORTC QLQ – C30, w okresie pierwszych 42 dni 67,8% i 82,1% chorych wykazywało odpowiednio stabilizację lub poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego oraz ogólnego stanu zdrowia. Ponad 50% chorych podawało w 42. dniu stabilizację lub poprawę w zakresie kaszlu, zaburzeń oddechowych i dolegliwości bólowych (odpowiednio 87.5%, 58.9% i 57.1% dla każdego objawu) wg kwestionariusza EORTC QLQLC13.
Wyniki – bezpieczeństwo
Niezależnie od związku ze stosowanym leczeniem, u wszystkich 73 chorych wystąpiły AE, głównie stopnia 1 lub 2 wg CTCAE. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi we wszystkich grupach były: nudności (57,5%), biegunka (47,9%), wymioty (42,5%), zaburzenia łaknienia (28,8%), bóle brzucha (13,7%) oraz podwyższenie aktywności AlAt (13,7%) i AspAt (9,6%). AE stopnia ≥3 występowały częściej u chorych z wyższą dawką BIBF 1120 (41,7% vs. 8,1%).
Ogólny profil bezpieczeństwa był podobny pomiędzy chorymi z NDRP płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym (głównie w odniesieniu do objawów ze strony układu pokarmowego). Jednakże odnotowano wyższą częstość AE stopnia 3 – 4 u chorych z rakiem płaskonabłonkowym (35.3% vs. 21.4%), głównie w odniesieniu do zaburzeń oddechowych, wymiotów i nudności. Krwioplucie stopnia 1 obserwowano u 3 (17.6%) chorych z płaskonabłonkowym NDRP i u 2 chorych (3.6%) z histologią niepłaskonabłonkową. Nie odnotowano nadciśnienia, toksyczności hematologicznych ani istotnych zmian skórnych stopnia >2. U wszystkich chorych wymagających obniżenia dawki lub przerwy w podawaniu leku objawy cofnęły się.
W okresie badania odnotowano 34 zgony (17 chorych w każdej grupie) – żaden z nich nie był w ocenie badaczy związany ze stosowaniem BIBF 1120. Dwóch chorych zmarło (po 1 z NDRP płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym) z powodu krwawienia z płuc, nie związanego ze stosowaniem BIBF 1120.
Wnioski sformułowane przez autorów
- BIBF 1120 wykazuje porównywalną skuteczność do innych inhibitorów angiogenezy w podobnej populacji chorych.
- W związku z szybką progresją choroby u chorych z ECOG 2, w celu identyfikacji odpowiedniej populacji chorych należy rozważyć kwalifikowanie w oparciu o czynniki kliniczne, takie jak ocena stanu ogólnego wg ECOG.
- Częstość występowania nadciśnienia, krwawień, incydentów zakrzepowo – zatorowych i zmęczenia była niska, a u żadnego chorego nie obserwowano objawów zespołu ręka – stopa.
- Wyniki potwierdzają dane z badań fazy I, wskazując na potrzebę dalszych kontrolowanych badań z zastosowaniem BIBF 1120 jako monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią.
Opracował:
dr n. med. Dariusz Stencel
Boehringer Ingelheim Sp. Z o.o.
ul. Wołoska 5
02-675 Warszawa
