W badaniu INBUILD^® osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy
w ocenie skuteczności nintedanibu u pacjentów z postępującym włóknieniem w przebiegu śródmiąższowych chorób płuc¹

• Nowe dane wykazały korzystny efekt nintedanibu w postaci spowolnienia tempa utraty czynności płuc w wielu różnych prowadzących do ich zwłóknienia chorobach śródmiąższowych o fenotypie postępującym¹
• Wyniki tego badania III fazy zostały opublikowane w New England Journal of Medicine oraz przedstawione podczas Międzynarodowego Kongresu Europejskiego Towarzystwa Chorób Układu Oddechowego (ERS) w Madrycie, Hiszpania
• Niedawno przedłożono do FDA oraz EMA wnioski rejestracyjne dotyczące tego nowego wskazania dla nintedanibu.

Ingelheim, Niemcy, 30 września 2019 r. – Firma Boehringer Ingelheim ogłosiła, że w badaniu III fazy INBUILD^® nintedanib spowalniał utratę czynności płuc o 57% w całej badanej populacji, co oceniano na podstawie rocznego tempa spadku natężonej pojemności życiowej (FVC)[1] w okresie 52 tygodni u pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc (ILD) przebiegającą z włóknieniem wraz z oznakami progresji.[i] W badaniu tym, którego wyniki opublikowano w New England Journal of Medicine i zaprezentowano podczas Kongresu ERS w Madrycie, osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy oraz wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nintedanibu u pacjentów z wieloma różnymi postępującymi chorobami śródmiąższowymi płuc przebiegającymi z włóknieniem, innymi niż idiopatyczne włóknienie płuc (IPF).¹ Do chorób tych należy między innymi przewlekłe zapalenie płuc wynikające z nadwrażliwości, autoimmunologiczna ILD, taka jak ILD związana z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ILD związana z twardziną układową (SSc-ILD), ILD związana z mieszaną chorobą tkanki łącznej, sarkoidoza oraz idiopatyczne postacie śródmiąższowego zapalenia płuc, tj. nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc, a także niesklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc. Wykazano, że nintedanib spowalnia tempo progresji ILD niezależnie od wzorca włóknienia widocznego w badaniach obrazowych klatki piersiowej.¹ Profil działań niepożądanych był podobny jak we wcześniejszych badaniach nintedanibu w ILD, przy czym najczęstszym zdarzeniem niepożądanym była biegunka.¹

Opis badania

INBUILD^® to pierwsze badanie kliniczne dotyczące ILD, w którym pacjentów pogrupowano w oparciu o kliniczny przebieg choroby, a nie zgodnie z podstawowym rozpoznaniem klinicznym.¹ ILD stanowi dużą grupę ponad 200 zaburzeń, które mogą wiązać się z ryzykiem włóknienia płuc – nieodwracalnego bliznowacenia tkanki płucnej, które upośledza czynność tego narządu.[ii] U pacjentów z ILD może rozwinąć się fenotyp postępujący, który powoduje włóknienie płuc, prowadząc do pogarszania się czynności płuc, pogorszenia jakości życia oraz wczesnej śmierci podobnej jak w przypadku IPF – najczęstszej formy idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc.[iii] Przebieg choroby oraz objawy są podobne we wszystkich rodzajach postępującej ILD przebiegającej z włóknieniem, niezależnie od choroby podstawowej. [iv]

W badaniu INBUILD^®, nintedanib spowalniał utratę czynności płuc o 57% w całej badanej populacji, przy skorygowanym rocznym tempie spadku FVC w okresie 52 tygodni wynoszącym -80,8 ml/rok w porównaniu z -187,8 ml/rok w grupie placebo (różnica o 107,0 ml/rok [95% CI: 65,4 do 148,5]; p<0,001).¹ Stosowanie nintedanibu wpływało spójnie na pogarszanie się czynności płuc u pacjentów ze wzorcem włóknienia przypominającym zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (UIP), jak też u pacjentów z innymi wzorcami włóknienia w badaniu HRCT. ¹ Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym była biegunka, zgłaszana odpowiednio u 66,9% i 23,9% pacjentów leczonych nintedanibem i placebo.¹ Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w badaniu INBUILD^® był zgodny z zaobserwowanym wcześniej u pacjentów z IPF i SSc‑ILD leczonych nintedanibem.¹

Implikacje dla ILD

– Postępujące włóknienie płuc może mieć wyniszczający wpływ na pacjentów z różnymi schorzeniami. Jednak poza IPF oraz nową terapią zatwierdzoną do stosowania w SSc‑ILD w USA, nie są obecnie dopuszczone żadne leki do stosowania w leczeniu postępującej ILD z włóknieniem – wyjaśnia profesor dr Kevin Flaherty z Kliniki Chorób Płuc i Intensywnej Opieki Medycznej na Uniwersytecie Michigan w Ann Arbor, Michigan, USA, główny badacz w badaniu INBUILD^®. – Wyniki badania INBUILD^® po raz pierwszy pokazały, że nintedanib spowalnia pogarszanie się czynności płuc u pacjentów z różnymi chorobami płuc prowadzącymi do zwłóknienia, u których wykazano fenotyp postępujący, w całym spektrum rozpoznań ILD.

– Jesteśmy bardzo dumni z tego, że możemy zaprezentować wyniki tego pierwszego w historii badania klinicznego z udziałem pacjentów z różnymi postaciami postępującej ILD związanej z włóknieniem, które stało się podstawą do niedawnego przedłożenia wniosków rejestracyjnych do FDA i EMA – komentuje dr Mehdi Shahidi, dyrektor ds. medycznych firmy Boehringer Ingelheim. – Jesteśmy bezwzględnie zaangażowani w działania na rzecz poprawy jakości życia osób z włóknieniem płuc, a w szczególności osób cierpiących na choroby rzadkie, których potrzeby terapeutyczne są wciąż w znacznym stopniu niezaspokojone.

~KONIEC~

Uwagi dla redaktorów

Badanie INBUILD^®1

INBUILD^® to randomizowane badanie prowadzone w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo, przeprowadzone w 153 ośrodkach w 15 krajach, w którym oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję nintedanibu (150 mg, 2 x na dobę) w okresie 52 tygodni u pacjentów z postępującą śródmiąższową chorobą płuc prowadzącą do włóknienia. Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku ≥18 lat z rozpoznaną przez lekarza ILD inną niż IPF oraz cechami choroby powodującej włóknienie płuc w stopniu >10% w badaniu metodą tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT). Pacjenci musieli spełnić kryteria progresji ILD w okresie 24 miesięcy przed oceną przesiewową, co określano w oparciu o spadek FVC, nasilające się zmiany zwłóknieniowe w badaniach obrazowych lub nasilanie się objawów, pomimo leczenia lekami stosowanymi powszechnie w praktyce klinicznej w terapii ILD.

Łącznie zrandomizowano 663 pacjentów, z czego u 412 (62,1%) występował wzorzec włóknienia przypominający typowe śródmiąższowe zapalenie płuc (UIP) w badaniu HRCT. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grup otrzymujących doustnie nintedanib w dawce 150 mg dwa razy na dobę albo placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym było roczne tempo spadku FVC (ml/rok) oceniane w okresie 52 tygodni. FVC to parametr określający czynność płuc – jest to miara ilości powietrza, którą można w sposób wymuszony usunąć z płuc podczas forsownego wydechu po wykonaniu najgłębszego możliwego wdechu. W miarę postępu włóknienia, czynność płuc pogarsza się stopniowo i nieodwracalnie. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: bezwzględna zmiana łącznego wyniku skróconego kwestionariusza śródmiąższowej choroby płuc Kinga (K‑BILD) w tygodniu 52 w stosunku do oceny wyjściowej, czas do pierwszego nagłego zaostrzenia ILD lub zgonu w okresie 52 tygodni oraz czas do zgonu w okresie późniejszym, wykraczającym poza okres 52 tygodni. Nagłe zaostrzenie oznacza natychmiastowe, istotne klinicznie pogorszenie czynności układu oddechowego, w wielu przypadkach o nieznanej przyczynie, negatywnie wpływające na przebieg choroby i często prowadzące do zgonu. 

Postępująca choroba śródmiąższowa płuc z włóknieniem

Przebieg choroby oraz jej objawy są podobne w postępujących chorobach śródmiąższowych płuc przebiegających z włóknieniem, niezależnie od choroby podstawowej.⁴ Następuje przyspieszona utrata czynności płuc, pogorszenie jakości życia, a rokowanie jest niekorzystne.³

Postępujące włóknienie płuc prowadzi do nieodwracalnej utraty czynności tego narządu oraz wiąże się z wysoką chorobowością i śmiertelnością. Średnio u 18–32% pacjentów z ILD może rozwinąć się postępujące włóknienie płuc.[v] Postępujące choroby śródmiąższowe płuc przebiegające z włóknieniem obejmują wiele różnych rozpoznań klinicznych, w tym: zapalenie płuc wynikające z nadwrażliwości, sarkoidozę, autoimmunologiczną ILD, taką jak ILD związana z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ILD związana z twardziną układową, ILD związana z mieszaną chorobą tkanki łącznej, idiopatyczne nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc, a także niesklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc.³

Pacjenci z postępującymi chorobami śródmiąższowymi płuc przebiegającymi z włóknieniem stanowią populację pacjentów, dla których nie istnieją zatwierdzone metody leczenia, które miałyby znaczący wpływ na przebieg choroby.[vi] Leczenie postępujących chorób śródmiąższowych płuc przebiegających z włóknieniem stanowi zatem wyzwanie, które wymaga podejścia interdyscyplinarnego, zwłaszcza współpracy pulmonologów i reumatologów.³

Nintedanib

Nintedanib został już zatwierdzony w ponad 70 krajach do leczenia pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) – przewlekłą i ostatecznie prowadzącą do zgonu chorobą charakteryzującą się pogorszeniem czynności płuc. Szacuje się, że ponad 80 000 osób z IPF otrzymało leczenie nintedanibem.

Nintedanib jest jednym z dwóch leków przeciw włóknieniu, w przypadku których wykazano spowolnienie progresji choroby w IPF i które są zatwierdzone i zalecane do stosowania u pacjentów z IPF przez międzynarodowe wytyczne.⁶ 

We wrześniu 2019 r. nintedanib zatwierdzono w USA jako pierwsze i jedyne leczenie spowalniające tempo pogarszania się czynności płuc u pacjentów z ILD związaną z twardziną układową. Wnioski rejestracyjne przedłożono również innym głównym organom regulacyjnym na całym świecie