Idaruzycumab natychmiast odwraca działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu

Najnowsze analizy danych z badania RE-VERSE AD™ dostarczają dodatkowych informacji na temat wpływu idarucyzumabu na chorych otrzymujących eteksylan dabigatranu, u których wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego lub wymagających przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego w trybie pilnym

·      Dodatkowe analizy danych pacjentów uzyskanych w różnych sytuacjach klinicznych potwierdzają, że idarucyzumab natychmiast odwraca działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu u chorych w sytuacjach pilnych1,2

·      Analizy cząstkowe wyników RE-VERSE AD™, największego badania, w ramach którego oceniono środek odwracający działanie doustnego leku przeciwzakrzepowego niebędącego antagonistą witaminy K (NOAC), zaprezentowano podczas Sesji Naukowych Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego w 2017 r.1,2

 

 
Ingelheim, Niemcy, Grudzień 2017 r. — Firma Boehringer Ingelheim ogłosiła wyniki dwóch analiz cząstkowych wyników badania III fazy RE-VERSE AD™1,2. W ramach tych analiz ocenie poddano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność idarucyzumabu w zakresie odwracania działania przeciwzakrzepowego dabigatranu u pacjentów w różnych sytuacjach pilnych. Obejmują one wystąpienie ostrego krwawienia lub potrzebę przeprowadzenia operacji lub zabiegu w trybie pilnym, np. interwencji ortopedycznej, naczyniowej lub w obszarze jamy brzusznej. Wyniki tych analiz przedstawiono podczas Sesji Naukowych Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. American Heart Association, AHA) 2017, które odbyły się w Anaheim, Kalifornia, Stany Zjednoczone. Zapewniają one dodatkowe informacje dotyczące stosowania idarucyzumabu u chorych, u których wystąpiło krwawienie z układu pokarmowego, a także tych, u których wymagane jest przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego lub interwencji w trybie pilnym.
 
"W badaniu RE-VERSE AD wykazano, że idarucyzumab może odwrócić działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu w ciągu kilku minut, dzięki czemu lekarze mogą szybko przeprowadzić wymagane pilne interwencje u chorych wymagających pilnego zabiegu chirurgicznego lub pacjentów z nieopanowanym krwawieniem” — powiedział lek. med. Charles Pollack, główny badacz w badaniu RE-VERSE AD, profesor medycyny interwencyjnej, Sidney Kimmel Medical College na Uniwersytecie Thomasa Jeffersona, Filadelfia, Stany Zjednoczone. „Te nowe analizy dodatkowo potwierdzają możliwość poprawy jakości opieki medycznej nad chorymi na migotanie przedsionków dzięki zastosowaniu idarucyzumabu”.
 
W jednej z analiz cząstkowych skupiono się na pacjentach z krwawieniem z układu pokarmowego2, najczęstszym rodzajem krwawienia odnotowywanym u osób włączonych do badania z powodu ostrego krwawienia. Całkowite odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu stwierdzono u ponad 95% z 137 włączonych pacjentów, u których odnotowano krwawienie z układu pokarmowego. Mediana czasu do zatrzymania krwawienia po podaniu idarucyzumabu wynosiła poniżej trzech godzin w przypadku znanej lokalizacji krwawienia oraz 6,4 godziny, gdy nie była ona znana. 
 
Śmiertelność i częstość występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z krwawieniem z układu pokarmowego były zgodne z ogólnymi wynikami badania RE-VERSE AD. Zgodnie z zaprezentowanymi w postaci abstraktów analizami cząstkowymi po 90 dniach częstość występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych była niska i wynosiła 5,1% u pacjentów z krwawieniem z układu pokarmowego w porównaniu z 6,3% w przypadku chorych, u których nie odnotowano takiego krwawienia. Śmiertelność w ciągu pierwszych pięciu dni od podania leku wynosiła 6% u chorych z krwawieniem z układu pokarmowego oraz 9% u pozostałych pacjentów. Po 90 dniach śmiertelność wynosiła odpowiednio 16% i 23%2.
 
Podczas konferencji AHA zaprezentowano także zaktualizowane wyniki, w których ocenie poddano okołozabiegowe krwawienie u chorych wymagających przeprowadzenia nieplanowanego zabiegu takiego jak operacja w trybie pilnym1. Idarucyzumab szybko i całkowicie odwracał przeciwzakrzepowe działanie dabigatranu u ok. 98% chorych, co wykazano na podstawie oznaczenia czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (ang. diluted thrombin time, dTT). Mediana czasu między podaniem idarucyzumabu i początkiem zabiegu wynosiła 1,7 godz. w przypadku pacjentów wymagających zabiegu w obrębie jamy brzusznej, 1,9 godz. w przypadku operacji ortopedycznych, 1,4 godz. dla zabiegów naczyniowych, 1,3 godz. w przypadku operacji związanych z koniecznością przeprowadzenia drenażu oraz 1,2 godz. w przypadku zabiegów wymagających użycia cewnika. Wśród tych chorych krwawienie okołozabiegowe oceniono jako prawidłowe (jak przy braku leczenia przeciwzakrzepowego) u ponad 92% pacjentów niezależnie od rodzaju procedury. U żadnego pacjenta wymagającego przeprowadzenia zabiegu w trybie pilnym nie stwierdzono krwawienia okołozabiegowego ocenionego jako w istotnym stopniu nieprawidłowe (ciężkiego opornego krwotoku). RE-VERSE AD™ jest jedynym badaniem, w których oceniono odwracanie działania przeciwzakrzepowego u pacjentów wymagających zabiegu chirurgicznego.
 
„Analizy cząstkowe wyników badania RE-VERSE AD zaprezentowane podczas Sesji Naukowych AHA zapewniają cenne informacje dotyczące dwóch aspektów o istotnym znaczeniu zarówno dla pacjentów, jak i lekarzy” — powiedział prof. Jörg Kreuzer, wiceprezes ds. medycznych, obszar terapeutyczny chorób układu sercowo-naczyniowego, Boehringer Ingelheim. „Wypadki zdarzają się na co dzień, także chorym przyjmującym lek przeciwzakrzepowy. Świadomość, że dostępny jest szybko działający środek odwracający działanie przeciwzakrzepowe, ma uspokajający wpływ zarówno na pacjentów, jak i ich lekarzy prowadzących. Dlatego właśnie nie ustajemy w wysiłkach na rzecz zwiększania dostępności idarucyzumabu, środka odwracającego działanie dabigatranu, na całym świecie”.
 
Idarucyzumab
Idarucyzumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała, czyli Fab, opracowanym jako swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu3. Idarucyzumab wiąże się w sposób swoisty tylko z cząsteczkami dabigatranu, neutralizując ich działanie przeciwzakrzepowe, ale nie zakłócając kaskady krzepnięcia3,4.
Idarucyzumab jest pierwszym oraz jedynym zarejestrowanym i obecnie dostępnym środkiem odwracającym działanie doustnego leku przeciwzakrzepowego niebędącego antagonistą witaminy K. Obecnie ponad 8500 ośrodków na całym świecie dysponuje idarucyzumabem. Jest on wskazany do stosowania u chorych leczonych dabigatranem w 61 krajach w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu5,6:
  • w razie nieplanowanego zabiegu chirurgicznego/zabiegów w trybie nagłym;
  • w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia.
Obecnie trwają oceny regulacyjne i składanie wniosków rejestracyjnych w innych krajach. Firma Boehringer Ingelheim planuje udostępnić idarucyzumab we wszystkich krajach, w których zarejestrowany jest dabigatran7.
 
Badanie RE-VERSE AD™
RE-VERSE AD™ to globalne badanie III fazy, do udziału w którym włączono chorych przyjmujących dabigatran wymagających pilnych interwencji lub u których wystąpiło nieopanowane krwawienie4,8,9. W analizie końcowej wyników badania RE-VERSE AD™ uwzględniono dane chorych wymagających interwencji/zabiegów chirurgicznych z pilnych wskazań, np. z powodu otwartego złamania po upadku lub u pacjentów z nieopanowanymi lub zagrażającymi życiu powikłaniami krwotocznymi, np. krwotokiem wewnątrzczaszkowym lub ciężkim urazem po wypadku samochodowym8,9. Pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli stopień odwrócenia przeciwzakrzepowego działania dabigatranu uzyskany dzięki podaniu idarucyzumabu w ciągu czterech godzin, mierzono za pomocą oceny czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (ang. diluted thrombin time, dTT) oraz ekarynowego czasu krzepnięcia (ang. ecarin clotting time, ECT)8,9.
Badanie, które rozpoczęło się w maju 2014 roku, jest największym badaniem oceniającym środek odwracający działanie doustnego leku przeciwzakrzepowego niebędącego antagonistą witaminy K (NOAC) w sytuacjach nagłych napotykanych w rzeczywistej praktyce klinicznej. Do udziału w badaniu włączono w sumie 503 chorych w 173 ośrodkach w 39 krajach, a uczestników podzielono na dwie grupy4,8,9:
  • Grupa A: 301 chorych (60 procent), którzy zgłosili się z niekontrolowanym lub zagrażającym życiu krwawieniem (np. krwawienie z przewodu pokarmowego [GI] lub wewnątrzczaszkowe [ICH])
  • Grupa B: 202 chorych (40%), u których konieczne było wykonanie inwazyjnego zabiegu lub operacji bądź interwencji ze wskazań pilnych (np. ze względu na złamanie biodra)
Dabigatran
Kliniczne doświadczenie związane ze stosowaniem dabigatranu obejmuje ponad 6,9 miliona pacjentolat we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na całym świecie. Dabigatran jest dostępny na rynku od ponad ośmiu lat i został zarejestrowany w ponad 100 krajach7.
Obecnie zarejestrowane wskazania do stosowania dabigatranu obejmują:
  • prewencję udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i czynnikiem ryzyka udaru;
  • prewencję pierwotną żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów po przebytej planowej aloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego;
  • leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZP u dorosłych.

Dabigatran — bezpośredni inhibitor trombiny (ang. direct thrombin inhibitor, DTI) — był pierwszym powszechnie zarejestrowanym lekiem z grupy nowej generacji bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, który stanowił odpowiedź na niezaspokojone potrzeby medyczne w zakresie zapobiegania ostrym i przewlekłym chorobom zakrzepowo-zatorowym i leczenia tych schorzeń10-12. Silne działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny wynika ze swoistego blokowania aktywności trombiny — głównego enzymu biorącego udział w tworzeniu skrzepliny (zakrzepu). W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, dabigatran zapewnia skuteczne, przewidywalne i powtarzalne działanie przeciwzakrzepowe, przy niskim ryzyku interakcji z innymi lekami i braku jakichkolwiek interakcji z pokarmami oraz bez konieczności rutynowego monitorowania krzepliwości czy obowiązkowego modyfikowania dawki10,12.

Dabigatran jest jedynym nowym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym, w przypadku którego dostępny jest zarejestrowany czynnik odwracający działanie leku. Idarucyzumab jest zarejestrowany w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych do stosowania u dorosłych chorych leczonych dabigatranem, u których konieczne jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania tego leku przed zabiegami/operacjami ze wskazań pilnych lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu bądź nieopanowanego krwawienia5,6.

Boehringer Ingelheim

Grupa Boehringer Ingelheim jest jedną z 20 wiodących firm farmaceutycznych na świecie. Działa globalnie za pośrednictwem 146 podmiotów zależnych i zatrudnia ponad 50,000 pracowników. Prowadzi prace badawczo-rozwojowe, produkcję i sprzedaż innowacyjnych produktów leczniczych o wysokiej wartości terapeutycznej, przeznaczonych do stosowania w medycynie i weterynarii. Firma, założona w roku 1885 pozostaje nieprzerwanie własnością rodziny Boehringer, a jej centrala zlokalizowana jest w Ingelheim w Niemczech.

Głównym elementem kultury Boehringer Ingelheim jest zobowiązanie do działań zgodnych z zasadami odpowiedzialności społecznej. Trwałym fundamentem działalności firmy jest zaangażowanie w projekty społeczne, jakim jest np. globalny projekt Making More Health, opieka nad pracownikami i ich rodzinami oraz zapewnianie wszystkim pracownikom równych szans. Współpraca i wzajemny szacunek oraz ochrona środowiska i zrównoważony rozwój stanowią nieodłączną część wszystkich przedsięwzięć firmy Boehringer Ingelheim.

W 2016 r. firma Boehringer Ingelheim osiągnęła sprzedaż netto w wysokości 15,9 mld euro. 19,6% wartości przychodów netto (ponad 3 mld euro) zainwestowane zostało w badania i dalszy rozwój.

Więcej informacji na stronie www.boehringer-ingelheim.com

 

Referencje

  1. Levy J et al. Idarucizumab in dabigatran-treated patients requiring emergency surgery or intervention: Updated/final results from the RE-VERSE AD study. AHA Scientific Sessions 2017, Anaheim, California, Oral presentation 297 on Nov 13, Abstract15113.
  2. Huisman MV et al. Idarucizumab is effective and safe in the inhibition of dabigatran anticoagulation in patients presenting with a gastrointestinal bleeding: Insights from the RE-VERSE AD study. AHA Scientific Sessions 2017, Anaheim, California, Poster presentation 5003 on Nov 13, Abstract 16489.
  3. Schiele, F. et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood. 2013;121(18):3554-62.
  4. Pollack C.V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015;114(1):198-205.
  5. Idarucizumab European Summary of Product Characteristics, 2016.
  6. Idarucizumab US Prescribing Information 2015.
  7. Boehringer Ingelheim. Data on File.
  8. Pollack, C.V. et al. Final Results of RE-VERSE AD Study: Reversal of Dabigatran by its Specific Reversal Agent Idarucizumab in Patients with Uncontrolled Bleeding or Requiring Urgent Surgery/Procedures. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 26th Biennial Congress and 63rd Annual Scientific and Standardization Committee (SSC), Berlin, July 2017, Late-breaking abstract 01.4.
  9. Pollack, C.V. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Full Cohort Analysis. New Engl J Med. 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1707278. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707278
  10. Stangier, J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
  11. Di Nisio, M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med.2005;353:1028–40.
  12. Stangier, J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.