Przewaga terapii dwulekowej z użyciem dabigatranu

W kluczowych analizach cząstkowych wyników badania RE-DUAL PCI™ wykazano istotne obniżenie częstości występowania powikłań krwotocznych u pacjentów otrzymujących terapię dwulekową z dabigatranem w porównaniu z chorymi przyjmującymi terapię trójlekową z warfaryną

·      Wykazano konsekwentną przewagę stosowania terapii dwulekowej zawierającej dabigatran we wszystkich kluczowych podgrupach chorych na migotanie przedsionków poddanych PCI z implantacją stentu

·      Korzyści wykazane w analizach wyników uzyskanych w podgrupach były zgodne z ogólnymi wynikami badania

·      Dane zaprezentowane podczas Sesji Naukowych Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego w 2017 r. potwierdzają korzyści w zakresie bezpieczeństwa w związku ze stosowaniem dabigatranu

 

 

Ingelheim, Niemcy, Grudzień 2017 r. — Firma Boehringer Ingelheim zaprezentowała analizy cząstkowe wyników badania klinicznego RE-DUAL PCI™ podczas Sesji Naukowych Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego w 2017 r. (ang. American Heart Association, AHA) w Anaheim w Kalifornii. W ramach badania RE-DUAL PCI™ ocenie poddano różne podejścia terapeutyczne u chorych na niezastawkowe migotanie przedsionków (ang. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) z implantacją stentu. Dwulekową terapię przeciwzakrzepową z dabigatranem i jednym lekiem przeciwpłytkowym bez aspiryny porównano z terapią trójlekową zawierającą warfarynę. W zaprezentowanych najnowszych analizach cząstkowych wykazano konsekwentne korzyści ze stosowania terapii dwulekowej z dabigatranem w różnych wcześniej ustalonych podgrupach pacjentów, w tym u1:

  • chorych stosujących różne leki przeciwpłytkowe (inhibitory P2Y12: tikagrelor lub klopidogrel);
  • pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub bez OZW;
  • pacjentów, którym wszczepiono stent uwalniający lek lub stent metalowy.

Zabieg PCI z implantacją stentu przeprowadzany jest w celu poprawy przepływu krwi do serca. Może go wymagać 20–30% chorych na migotanie przedsionków, którzy przyjmują już doustny lek przeciwzakrzepowy w celu obniżenia ryzyka udaru mózgu2. Aktualnie stosowane skojarzenie silnych leków przeciwzakrzepowych, czyli terapia trójlekowa obejmująca warfarynę i dwa leki przeciwpłytkowe, związana jest z wysoką częstością występowania dużych krwawień3-6. Główne wyniki badania RE-DUAL PCI™7,8 zaprezentowano podczas tegorocznego kongresu ESC oraz opublikowano w czasopiśmie New England Journal of Medicine. Wykazano w nich istotnie mniejszą częstość występowania dużych krwawień lub klinicznie istotnych krwawień innych niż duże u chorych otrzymujących terapię dwulekową zawierającą dabigatran w porównaniu z pacjentami leczonymi terapią trójlekową z warfaryną. Częstość występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych w obu grupach była podobna.

„Lecząc chorych na migotanie przedsionków poddanych PCI z implantacją stentu, należy mieć świadomość, w jaki sposób zmienne kliniczne, takie jak ostry zespół wieńcowy w wywiadzie, wybór rodzaju stentu czy wybór stosowanego w skojarzeniu leku przeciwpłytkowego, mogą mieć wpływ na uzyskane wyniki” — wyjaśnił prof. Jonas Oldgren, Ośrodek Badań Klinicznych w Uppsali, Uniwersytet w Uppsali, Uppsala, Szwecja. „Dodatkowe analizy danych z badania RE-DUAL PCI™, które zaprezentowaliśmy podczas konferencji naukowej AHA w Anaheim, wykazały, że wyniki u pacjentów otrzymujących terapię dwulekową z dabigatranem w tych podgrupach są spójne z ogólnymi wynikami badania”. Ogólne wyniki badania RE-DUAL PCI™7,8:

  • Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (czas do wystąpienia dużego lub klinicznie istotnego krwawienia innego niż duże):
    • niższa o 48% w przypadku terapii dwulekowej obejmującej dabigatran 110 mg;
    • niższa o 28% w przypadku terapii dwulekowe obejmującej dabigatran 150 mg (różnica względna).
  • Podobna częstość występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych u chorych otrzymujących terapię dwulekową obejmującą obie dawki dabigatranu w porównaniu z terapią trójlekową z warfaryną, co stanowiło kluczowe drugorzędowe punkty końcowe.

„Próbujemy odpowiedzieć na istotne pytania, które zadają lekarze prowadzący leczenie przeciwzakrzepowe u pacjentów po implantacji stentu” — skomentował prof. Jörg Kreuzer, wiceprezes ds. medycznych, obszar terapeutyczny chorób układu sercowonaczyniowego, Boehringer Ingelheim. „Analizy cząstkowe danych z badania RE-DUAL PCI™ potwierdzają imponujące wyniki uzyskane w ogólnej populacji badania RE-DUAL. Również w podgrupach wykazano istotnie lepszy stosunek korzyści do ryzyka u chorych otrzymujących terapię dwulekową z dabigatranem w porównaniu z terapią trójlekową obejmującą warfarynę”.

Informacje o badaniue RE-DUAL PCI™

W badaniu RE-DUAL PCI™ dwulekową terapię obejmującą dabigatran w skojarzeniu z jednym lekiem przeciwpłytkowym (ale nie aspiryną) porównuje się z trójlekową terapią z warfaryną w skojarzeniu z dwoma lekami przeciwpłytkowymi, w tym aspiryną, u chorych z migotaniem przedsionków po PCI z implantacją stentu7–9.

W badaniu RE-DUAL PCI™ randomizacją objęto 2725 dorosłych chorych poddawanych PCI z implantacją stentu (planowej lub z powodu ostrego zespołu wieńcowego) w 414 ośrodkach w 41 krajach na całym świecie7.

Głównym celem badania jest porównanie dwulekowej terapii przeciwzakrzepowej z użyciem eteksylanu dabigatranu w dawce 110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z klopidogrelem lub tikagrelorem z trójlekową terapią przeciwzakrzepową obejmującą warfarynę w skojarzeniu z klopidogrelem lub tikagrelorem i aspiryną w dawce ≤ 100 mg raz na dobę7–9.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa w tym trwającym 30 miesięcy badaniu jest co najmniej równoważny czas do trwającym 30 miesięcy badaniu jest co najmniej równoważny czas do wystąpienia pierwszego dużego krwawienia według definicji Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ang. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) lub klinicznie istotnego krwawienia innego niż duże. Najważniejszy zakrzepowo-zatorowy punkt końcowy badany w kierunku co najmniej
równoważnych parametrów to złożony punkt końcowy obejmujący czas do zgonu, pierwszego incydentu zakrzepowego (zawał mięśnia serca, udar mózgu lub zatorowość systemowa) i nieplanowanej rewaskularyzacji7–9.

Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI)

PCI to inwazyjna procedura polegająca na rozszerzeniu zablokowanej tętnicy sercowej za pomocą stentu u pacjenta z chorobą tętnic wieńcowych10. Zabieg ten przeprowadza się w celu przywrócenia lub poprawienia dopływu krwi do mięśnia sercowego10,2. W Europie około dwa miliony pacjentów z migotaniem przedsionków i współistniejącą chorobą tętnic wieńcowych kwalifikuje się do tego zabiegu2.

U chorych na migotanie przedsionków poddawanych PCI z implantacją stentu występuje większe ryzyko ciężkich powikłań z powodu skrzeplin, w tym udaru, zatorowości systemowej, zawału mięśnia sercowego, tworzenia się skrzeplin na stencie, a nawet zgonu11,12. Terapia przeciwzakrzepowa jest konieczna, by zmniejszyć ryzyko skrzeplin i ich następstw.

Chorzy ci potrzebują leków przeciwpłytkowych, by zmniejszyć ryzyko zakrzepicy w stencie i zawału mięśnia serca, a także leków przeciwzakrzepowych, by ograniczyć ryzyko udaru mózgu. Połączenie dwulekowej terapii przeciwpłytkowej z leczeniem przeciwzakrzepowym do dziś stanowi największe wyzwanie i często prowadzi do powikłań krwotocznych. Odpowiedź na to wyzwanie jest głównym celem badań naukowych w tym obszarze.

Dabigatran

Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem dabigatranu obejmuje ponad 7,9 miliona pacjentolat we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na całym świecie. Dabigatran jest dostępny na rynku od ponad ośmiu lat i został zarejestrowany w ponad 100 krajach13.

Obecnie zarejestrowane wskazania do stosowania dabigatranu obejmują: 14,15

  • prewencję udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i czynnikiem ryzyka udaru;
  • prewencję pierwotną żylnych powikłań zakrzepowozatorowych u pacjentów po przebytej planowej aloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego;
  • leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencję nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych.

Dabigatran — bezpośredni inhibitor trombiny (ang. direct thrombin inhibitor, DTI) — był pierwszym powszechnie zarejestrowanym lekiem z grupy nowej generacji bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych, który stanowił odpowiedź na niezaspokojone potrzeby medyczne w zakresie zapobiegania ostrym i przewlekłym chorobom zakrzepowo zatorowym i leczenia tych schorzeń16-18. Silne działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny wynika ze swoistego blokowania aktywności trombiny — głównego enzymu biorącego udział w tworzeniu skrzepliny (zakrzepu)18. W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, dabigatran zapewnia skuteczne, przewidywalne i powtarzalne działanie przeciwzakrzepowe, przy niskim ryzyku interakcji z innymi lekami i braku jakichkolwiek interakcji z pokarmami oraz bez konieczności rutynowego monitorowania krzepliwości czy obowiązkowego modyfikowania dawki16,18

Dabigatran jest jedynym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym niebędącym antagonistą witaminy K, w przypadku którego dostępny jest zarejestrowany czynnik odwracający działanie leku. Idarucyzumab jest zarejestrowany w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych do stosowania u dorosłych chorych leczonych dabigatranem, u których konieczne jest szybkie odwrócenie przeciwzakrzepowego działania tego leku przed zabiegami/operacjami ze wskazań pilnych lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu bądź niekontrolowanego krwawienia19,20.

Boehringer Ingelheim

Grupa Boehringer Ingelheim jest jedną z 20 wiodących firm farmaceutycznych na świecie. Działa globalnie za pośrednictwem 146 podmiotów zależnych i zatrudnia ponad 50,000 pracowników. Prowadzi prace badawczo-rozwojowe, produkcję i sprzedaż innowacyjnych produktów leczniczych o wysokiej wartości terapeutycznej, przeznaczonych do stosowania w medycynie i weterynarii. Firma, założona w roku 1885 pozostaje nieprzerwanie własnością rodziny Boehringer, a jej centrala zlokalizowana jest w Ingelheim w Niemczech.

Głównym elementem kultury Boehringer Ingelheim jest zobowiązanie do działań zgodnych z zasadami odpowiedzialności społecznej. Trwałym fundamentem działalności firmy jest zaangażowanie w projekty społeczne, jakim jest np. globalny projekt Making More Health, opieka nad pracownikami i ich rodzinami oraz zapewnianie wszystkim pracownikom równych szans. Współpraca i wzajemny szacunek oraz ochrona środowiska i zrównoważony rozwój stanowią nieodłączną część wszystkich przedsięwzięć firmy Boehringer Ingelheim.
W 2016 r. firma Boehringer Ingelheim osiągnęła sprzedaż netto w wysokości 15,9 mld euro. 19,6% wartości przychodów netto (ponad 3 mld euro) zainwestowane zostało w badania i dalszy rozwój.

Więcej informacji na stronie www.boehringer-ingelheim.com

 

Referencje

  1. Oldgren J. et al. Subgroup analysis from the RE-DUAL PCI trial: Dual antithrombotic therapy with dabigatran in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention. AHA Scientific Sessions 2017, Anaheim, California, Late-breaking session, Oral presentation on Nov 14, LBS.05.
  2. Lip G. et al. Antithrombotic management of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary stenting: executive summary—a Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European
  3. Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal. 2010;31:1311–18.
  4. Coppens M. and Eikelboom JW. Antithrombotic Therapy After Coronary Artery Stenting in Patients With Atrial Fibrillation Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:454–5.
  5. Nikolsky E. et al. Outcomes of patients treated with triple antithrombotic therapy after primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (from the Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction [HORIZONS-AMI] trial). Am J Cardiol. 2012;109:831–838.
  6. Andrade JG. et al. Risk of bleeding on triple antithrombotic therapy after percutaneous coronary intervention/ stenting: a systematic review and meta-analysis. Can J Cardiol. 2013; 29:204–212.
  7. Verheugt FW. Triple antithrombotic therapy after coronary stenting in the elderly with atrial fibrillation: necessary or too hazardous? AmHeart J. 2012;163:531–534.
  8. Cannon CP. et al. RE-DUAL PCI: Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Atrial Fibrillation. ESC Congress, Barcelona, 2017, Abstract 1920.
  9. Cannon CP. et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. New Engl J Med. 2017; DOI: [10.1056/NEJMoa1708454]. http://www.nejm.or /doi/full/10.1056/NEJMoa1708454. Last accessed November 2017.
  10. Cannon CP. et al. Design and Rationale of the RE-DUAL PCI Trial: A Prospective, Randomized, Phase 3b Study Comparing the Safety and Efficacy of Dual Antithrombotic Therapy With Dabigatran Etexilate Versus Warfarin Triple Therapy in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Who Have Undergone Percutaneous Coronary Intervention With Stenting. Clin Cardiol. 2016;39(10):555-64. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.22572/full. Last accessed November 2017.
  11. Mayo Clinic. Coronary angioplasty and stents. http://www.mayoclinic.org/testsprocedures/ angioplasty/basics/definition/prc-20014401. Last accessed November 2017.
  12. Faxon DP. et al. Consensus Document: Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. Thromb Haemost. 2011;106:571–84.
  13. Chan W. et al. Impact of Periprocedural Atrial Fibrillation on Short-Term Clinical Outcomes Following Percutaneous Coronary Intervention. American Journal of Cardiology. 2012; 109(4):471-77.
  14. Boehringer Ingelheim Data on File.
  15. Dabigatran® US Prescribing Information, 2015.
  16. Dabigatran® European Summary of Product Characteristics, 2016.
  17. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
  18. Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med.2005;353:1028–40.
  19. Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.