Ingelheim, Niemcy, sierpień 2017 r. — W badaniu RE-DUAL PCI^™ oceniano działanie przeciwzakrzepowe terapii dwulekowej z użyciem dabigatranu bez aspiryny u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków (AF), u których wykonano przezskórną interwencję wieńcową (PCI) i wszczepienie stentu: wyniki wskazują na istotnie niższy odsetek poważnych lub klinicznie znaczących, innych niż poważne, krwawień w przypadku terapii dwulekowej z użyciem dabigatranu w porównaniu do terapii trójlekowej z użyciem warfaryny^1,2. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa było o 48% mniejsze w przypadku terapii dwulekowej z użyciem dabigatranu w dawce 110 mg i o 28% mniejsze w przypadku terapii dwulekowej z użyciem dabigatranu w dawce 150 mg (różnica względna), przy czym odsetki zakrzepowo-zatorowych działań niepożądanych były podobne. Obie dawki dabigatranu zostały zarejestrowane na całym świecie do stosowania w profilaktyce udaru mózgu u chorych z migotaniem przedsionków. Najnowsze wyniki badania zostały zaprezentowane na kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) w 2017 r.¹ oraz jednocześnie opublikowane w czasopiśmie New England Journal of Medicine².

U około 20–30% chorych z migotaniem przedsionków (AF), którzy w celu obniżenia ryzyka udaru mózgu związanego z AF na stałe przyjmują doustny lek przeciwzakrzepowy (OAC), występuje jednocześnie choroba  wieńcowa. W związku z tym chorzy ci  mogą wymagać wykonania zabiegu PCI z wszczepieniem stentu w celu poprawienia dopływu krwi do serca³. Skojarzenie silnych leków przeciwzakrzepowych wchodzących w skład terapii trójlekowej z użyciem warfaryny i dwóch leków przeciwpłytkowych, wiąże się z wyższymi odsetkami poważnych krwawień u tych chorych^4-7. W badaniu RE-DUAL PCI^™testowano alternatywną strategię leczenia: terapię dwulekową z użyciem dabigatranu i jednego leku przeciwpłytkowego, bez aspiryny.

„Dla lekarzy, leczących chorych z migotaniem przedsionków, u których wykonano przezskórną interwencję wieńcową z wszczepieniem stentu, najważniejsza jest równowaga między niezbędną skutecznością, a ryzykiem krwawienia” — powiedział kardiolog Christopher Cannon z Brigham and Women’s Hospital, główny badacz w badaniu RE-DUAL PCI^™ i dyrektor wykonawczy ds. badań kardiometabolicznych w Baim Institute for Clinical Research. „Wcześniej nie mieliśmy wielu danych dotyczących stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych niebędących antagonistami witaminy K w takiej sytuacji. Wyniki badania RE-DUAL PCI^™ są ważne dla lekarzy, którzy zajmują się tego typu pacjentami i czekają na skuteczne terapie przeciwzakrzepowe”.

Wyniki były następujące:^1,2

• Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (czas do wystąpienia poważnego lub klinicznie znaczącego innego niż poważne krwawienia):
  
  • 15,4% w przypadku terapii dwulekowej z użyciem dabigatranu w dawce 110 mg w porównaniu do  26,9% w przypadku terapii trójlekowej z użyciem warfaryny, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka o 48%
  • 20,2% w przypadku terapii dwulekowej z użyciem dabigatranu w dawce 150 mg w porównaniu do 25,7% w przypadku terapii trójlekowej z użyciem warfaryny, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka o 28%
• W obu grupach stosowania terapii dwulekowej z użyciem dabigatranu odnotowano też niższe odsetki poważnych krwawień (gdy analizowano je osobno, według obu definicji poważnego krwawienia: ISTH* i TIMI**) oraz krwawień ogółem.
• Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy (łącznie zgon, zawał mięśnia serca, udar mózgu, zatorowość systemowa i nieplanowana rewaskularyzacja):
• Wykazano podobny odsetek tych zdarzeń: 13,7% w przypadku obu grup, w których stosowano terapię dwulekową z użyciem dabigatranu w porównaniu do 13,4% w przypadku terapii trójlekowej z użyciem warfaryny

„Wyniki uzyskane w badaniu RE-DUAL PCI^™ to kolejny poważny dowód na korzyści, jakie przynosi chorym na migotanie przedsionków i ich lekarzom stosowanie dabigatranu, korzyści obserwowane w wielu sytuacjach, jakie mają miejsce w okresie leczenia” — skomentował profesor Jörg Kreuzer, wiceprezes działu Medicine, Therapeutic Area Cardiovascular w Boehringer Ingelheim. „Zwłaszcza, gdy uwzględni się też najnowsze dane wynikające m.in. z badania RE-CIRCUIT^™, związanego ze stosowaniem ablacji cewnikowej, dane z badań obserwacyjnych dotyczących codziennej praktyki klinicznej czy wyniki badania RE-VERSE AD^™ związanego ze stanami nagłymi. Wszystkie te dane łącznie tworzą bardzo przekonujący obraz, świadczący o skuteczności i bezpieczeństwie stosowania dabigatranu”^{1,2, 8-18}.

ISTH, International Society on Thrombosis and Haemostasis – Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy

**TIMI, Thrombolysis In Myocardial Infarction – Tromboliza w Zawale Mięśnia Sercowego

UWAGI DLA REDAKTORÓW

Badanie RE-DUAL PCI^™

W badaniu RE-DUAL PCI^™, dwulekową terapię z użyciem dabigatranu w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym (ale nie aspiryną) porównano z trójlekową terapią z użyciem warfaryny w skojarzeniu z dwoma lekami przeciwpłytkowymi, w tym aspiryną, u chorych z migotaniem przedsionków po PCI z wszczepieniem stentu^1,2,19.

Badanie RE-DUAL PCI^™ przeprowadzono na grupie 2725 dorosłych chorych, poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z wszczepieniem stentu (planowej lub wykonanej z powodu ostrego zespołu wieńcowego) w 414 ośrodkach, w ponad 41 krajach na całym świecie¹.

Głównym celem badania było porównanie dwulekowej terapii przeciwzakrzepowej z użyciem dabigatranu w dawce 110 mg lub 150 mg, przyjmowanej dwa razy na dobę, w skojarzeniu z klopidogrelem lub tikagrelorem z trójlekową terapią przeciwzakrzepową z użyciem warfaryny, w skojarzeniu z klopidogrelem lub tikagrelorem i aspiryną w dawce ≤ 100 mg raz na dobę^1,2,19.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa, w tym trwającym 30 miesięcy badaniu, jest niegorszy czas do wystąpienia pierwszego poważnego krwawienia według definicji Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (ISTH) lub klinicznie znaczącego krwawienia, innego niż poważne. Najważniejszy zakrzepowo-zatorowy punkt końcowy sprawdzany pod kątem niegorszego wyniku, to złożony punkt końcowy obejmujący czas do zgonu, pierwsze zdarzenie zakrzepowe (zawał mięśnia serca, udar mózgu lub zatorowość systemowa) i nieplanowaną rewaskularyzacja^1,2,19.

Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI)
PCI to procedura inwazyjna polegająca na rozszerzeniu zablokowanej tętnicy sercowej za pomocą stentu u pacjenta z chorobą tętnic wieńcowych²⁰. Zabieg ten przeprowadza się w celu przywrócenia lub poprawienia dopływu krwi do mięśnia sercowego^3,20. W Europie około dwa milionów pacjentów z AF i jednocześnie chorobą tętnic wieńcowych kwalifikuje się do tego zabiegu³.

U chorych z AF poddawanych PCI z wszczepieniem stentu występuje większe ryzyko ciężkich powikłań z powodu skrzeplin, w tym udaru, zatorowości systemowej, zawału mięśnia sercowego, tworzenia się skrzeplin na stencie, a nawet zgonu^21,22. Terapia przeciwzakrzepowa jest konieczna, by zmniejszyć ryzyko skrzeplin i ich następstw.

Chorzy ci potrzebują leków przeciwpłytkowych, które zmniejszają ryzyko zakrzepicy stentu i zawału mięśnia serca oraz leków przeciwzakrzepowych, zmniejszających ryzyko udaru mózgu. Połączenie dwulekowej terapii przeciwpłytkowej z leczeniem przeciwzakrzepowym do dziś stanowi największe wyzwanie i często prowadzi do powikłań krwotocznych. Odpowiedź na to wyzwanie jest głównym celem badań naukowych w tym obszarze.

Dabigatran

Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem dabigatranu obejmuje ponad 7,9 miliona osobolat we wszystkich zarejestrowanych wskazaniach na całym świecie. Dabigatran jest dostępny na rynku od ponad ośmiu lat i został zarejestrowany w ponad 100 krajach²³.

Obecnie zarejestrowane wskazania do stosowania dabigatranu obejmują: ^24,25

• prewencję udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i czynnikiem ryzyka udaru;
• prewencję pierwotną żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po przebytej planowej alloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego;
• leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencję nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych.

Dabigatran — bezpośredni inhibitor trombiny (direct thrombin inhibitor, DTI) był pierwszym powszechnie zarejestrowanym lekiem z grupy bezpośrednich doustnych leków przeciwzakrzepowych nowej generacji , który stanowił odpowiedź na niezaspokojone potrzeby medyczne w zakresie zapobiegania ostrym i przewlekłym chorobom zakrzepowo-zatorowym i leczenie ich^26-28. Silne działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny wynika ze swoistego blokowania aktywności trombiny — głównego enzymu biorącego udział w tworzeniu skrzepliny (zakrzepu)²⁸. W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, dabigatran zapewnia efektywne, przewidywalne i powtarzalne działanie przeciwzakrzepowe, przy niskim ryzyku interakcji z innymi lekami i braku jakichkolwiek interakcji z pokarmami, oraz bez konieczności rutynowego monitorowania krzepliwości czy obowiązkowego modyfikowania dawki^26,28.

Dabigatran jest jedynym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym niebędącym antagonistą witaminy K, dla którego dostępny jest swoisty czynnik odwracający jego działanie. Idarucyzumab został zarejestrowany w Unii Europejskiej i Stanach Zjednoczonych jako lek wskazany do stosowania u dorosłych chorych leczonych dabigatranem, u których konieczne jest szybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego przed wykonaniem pilnego zabiegu/natychmiastowej operacji lub w przypadku zagrażającego życiu lub niekontrolowanego krwawienia^29,30.

Boehringer Ingelheim
Grupa Boehringer Ingelheim jest jedną z 20 wiodących firm farmaceutycznych na świecie. Działa globalnie za pośrednictwem 146 podmiotów zależnych i zatrudnia ponad 50,000 pracowników. Prowadzi prace badawczo-rozwojowe, produkcję i sprzedaż innowacyjnych produktów leczniczych o wysokiej wartości terapeutycznej, przeznaczonych do stosowania w medycynie i weterynarii. Firma, założona w roku 1885 pozostaje nieprzerwanie własnością rodziny Boehringer, a jej centrala zlokalizowana jest w Ingelheim w Niemczech.

Głównym elementem kultury Boehringer Ingelheim jest zobowiązanie do działań zgodnych z zasadami odpowiedzialności społecznej. Trwałym fundamentem działalności firmy jest zaangażowanie w projekty społeczne, jakim jest np. globalny projekt Making More Health, opieka nad pracownikami i ich rodzinami oraz zapewnianie wszystkim pracownikom równych szans. Współpraca i wzajemny szacunek oraz ochrona środowiska i zrównoważony rozwój stanowią nieodłączną część wszystkich przedsięwzięć firmy Boehringer Ingelheim.

W 2015 roku firma Boehringer Ingelheim odnotowała przychody netto ze sprzedaży w wysokości około 14,8 mld euro. 20,3% wartości przychodów netto zainwestowane zostało w badania i dalszy  rozwój.

Więcej informacji na stronie  www.boehringer-ingelheim.com

Piśmiennictwo

1. Cannon CP. et al.  RE-DUAL PCI: Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Atrial Fibrillation, ESC Congress, Barcelona, 2017, Abstract 1920.
2. Cannon CP. et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation. New Engl J Med. 2017; DOI: [10.1056/NEJMoa1708454] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708454 (link is external) Last accessed August 2017.  
3. Lip G. et al. Antithrombotic management of atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing coronary stenting: executive summary—a Consensus Document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the European Heart Rhythm Association (EHRA) and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal. 2010;31:1311–18.
4. Coppens M. and Eikelboom JW. Antithrombotic Therapy After Coronary Artery Stenting in Patients With Atrial Fibrillation Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:454–5.
5. Nikolsky E. et al. Outcomes of patients treated with triple antithrombotic therapy after primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (from the Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction [HORIZONS-AMI] trial). Am J Cardiol. 2012;109:831–838.
6. Andrade JG. et al. Risk of bleeding on triple antithrombotic therapy after percutaneous coronary intervention/ stenting: a systematic review and meta-analysis. Can J Cardiol. 2013; 29:204–212.
7. Verheugt FW. Triple antithrombotic therapy after coronary stenting in the elderly with atrial fibrillation: necessary or too hazardous? AmHeart J. 2012;163:531–534.
8. Calkins H. et al. Uninterrupted Dabigatran versus Warfarin for Ablation in Atrial Fibrillation. NEJM. 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1701005.
9. Pollack, C.V. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Full Cohort Analysis. NEJM. 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1707278. www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707278 Last accessed August 2017.
10. Graham DJ et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated With Dabigatran or Warfarin for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation 2015;131:157–64.
11. Graham DJ et al. Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med 2016;176:1662–71.
12. Chan Y-H et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks of Dabigatran in Asians With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Stroke 2016;47:441–9.
13. Larsen TB et al. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2016;353:i3189.
14. Lip GYH et al. Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin. A propensity score matched analysis. Thromb Haemost 2016;116(5):975–986.
15. Al-Khalili F et al. The safety and persistence of non-vitamin-Kantagonist oral anticoagulants in atrial fibrillation patients treated in a well structured atrial fibrillation clinic. Curr Med Res Opin 2016;32:779–85.
16. Deitelzweig S et al. An early evaluation of bleeding-related hospital readmissions among hospitalized patients with nonvalvular atrial fibrillation treated with direct oral anticoagulants. Curr Med Res Opin 2016;32:573–82.
17. Hernandez I et al. Comparing Stroke and Bleeding with Rivaroxaban and Dabigatran in Atrial Fibrillation: Analysis of the US Medicare Part D. DataAm J Cardiovasc Drugs 2016;doi:10.1007/s40256-016-0189-9.
18. Gorst-Rasmussen A et al. Rivaroxaban versus warfarin and dabigatran in atrial fibrillation: comparative effectiveness and safety in Danish routine care. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2016;25:1236–44.
19. Cannon CP. et al. Design and Rationale of the RE-DUAL PCI Trial: A Prospective, Randomized, Phase 3b Study Comparing the Safety and Efficacy of Dual Antithrombotic Therapy With Dabigatran Etexilate Versus Warfarin Triple Therapy in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Who Have Undergone Percutaneous Coronary Intervention With Stenting. Clin Cardiol. 2016;39(10):555-64. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/clc.22572/full (link is external). Last accessed August 2017.
20. Mayo Clinic. Coronary angioplasty and stents. http://www.mayoclinic.org/tests-procedures/angioplasty/basics/definition/prc-20014401. Last accessed August 2017.
21. Faxon DP. et al. Consensus Document: Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting. Thromb Haemost. 2011;106:571–84.
22. Chan W. et al. Impact of Periprocedural Atrial Fibrillation on Short-Term Clinical Outcomes Following Percutaneous Coronary Intervention. American Journal of Cardiology. 2012; 109(4):471-77.
23. Boehringer Ingelheim Data on File.
24. Dabigtran US Prescribing Information, 2015.
25. Dabigatran European Summary of Product Characteristics, 2016.
26. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
27. Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med.2005;353:1028–40.
28. Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.
29. Idarucyzumab European Summary of Product Characteristics, 2016.
30. Idarucyzumab US Prescribing Information, 2015.