Nowe dane i analizy potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo nintedanibu* w leczeniu samoistnego włóknienia płuc przez okres dłuższy niż 52 tygodnie oraz w wyodrębnionych podgrupach

·  W badaniu TOMORROW wpływ nintedanibu* na hamowanie progresji choroby utrzymał się przez okres do 76 tygodni.

·  Długotrwałe leczenie nintedanibem* w badaniu INPULSIS®-ON w fazie przedłużenia obserwacji potwierdza możliwe do opanowania działania niepożądane oraz bezpieczeństwo i dobrą tolerancję leku przez okres do 33 miesięcy.

·  W analizach danych zebranych potwierdzono skuteczność nintedanibu*
u pacjentów we wczesnym stadium samoistnego włóknienia płuc
(z wyjściową natężoną pojemnością życiową (FVC) > 90% wartości należnej).

·  Nintedanib* jest pierwszym lekiem o działaniu ukierunkowanym na samoistne włóknienie płuc, który w sposób konsekwentny wykazywał skuteczność w dwóch jednakowo zaplanowanych badaniach fazy III, a przedstawione tu analizy długoterminowe i analizy danych zebranych potwierdzają, a nawet zwiększają jego wartość dla leczenia tej choroby.

Ingelheim, Niemcy, 18 maja 2015 r. – Firma Boehringer Ingelheim opublikowała nowe dane i analizy dla leku nintedanib* dodatkowo potwierdzające jego skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję w różnorodnych grupach pacjentów chorych na samoistne włóknienie płuc (IPF). Wyniki te przedstawiono na międzynarodowej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej (American Thoracic Society, ATS) 2015 w Denver w Stanach Zjednoczonych. Samoistne włóknienie płuc jest wyniszczającą, śmiertelną chorobą płuc, w której mediana czasu przeżycia wynosi 2–3 lata od rozpoznania. W jej przebiegu dochodzi do postępującego bliznowacenia płuc, co powoduje ciągłe i nieodwracalne pogarszanie się czynności płuc oraz trudności w oddychaniu. 

„Ponieważ samoistne włóknienie płuc jest postępującą, zagrażającą życiu chorobą, do kontrolowania jej konieczne jest stosowanie leków aż do końca życia.  U takich pacjentów ważne jest, by oceniać i cały czas monitorować skuteczność i bezpieczeństwo nintedanibu*” – powiedział prof. Bruno Crestani profesor pneumologii i zastępca dziekana ds. badań  z  Paris Diderot University School of Medicine. „Dane te stanowią kolejne dowody na skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję leku nintedanib* i poprawiają naszą wiedzę o leczeniu tej złożonej choroby” dodał prof. Crestani

Podczas konferencji przedstawiono nowe analizy opisowe długotrwałego leczenia nintedanibem* w badaniu fazy II TOMORROW (NCT01170065; abstrakt A1019) . Po trwającej 52 tygodnie fazie terapii kontrolowanej placebo (okres 1) pacjenci mogli kontynuować terapię z zastosowaniem próby ślepej (okres 2), aż do ukończenia okresu 52 tygodni terapii przez ostatniego pacjenta.

W ujęciu ogólnym analizy obejmujące oba okresy wykazały co następuje:

  • Średnia obserwowana zmiana spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) czyli ilość powietrza, jaka może być wydychana po maksymalnym wdechu (miara progresji samoistnego włóknienia płuc), była konsekwentnie niższa w grupie stosującej nintedanib* w dawce 150 mg 2 x d. niż w grupie stosującej lek porównawczy (-3,1% w por. z -6,3% dla okresu od początku badania do 76. tygodnia).
  • Co najmniej jedno  zaostrzenie samoistnego włóknienia płuc (nagłe i ciężkie pogorszenie stanu choroby) wystąpiło u mniejszego odsetka pacjentów z grupy stosującej nintedanib* w dawce 150 mg 2 x d. niż u pacjentów z grupy stosującej lek porównawczy (4,7% w por. z 19,5% pacjentów). 
  • Bezpieczeństwo i tolerancja nintedanibu* w dawce 150 mg 2 x d. było porównywalne w obu okresach.

Na całym świecie na samoistne włóknienie płuc choruje aż 14 do 43 osób na 100 tysięcy; chorzy najczęściej mają powyżej 50 lat .

Z prezentacji przygotowanej przez Dr Martina Kolb’a, dyrektora Katedry ds. Układu Oddechowego (Division of Respiratory) na Wydziale Medycyny kanadyjskiego Uniwersytetu McMaster, wynika iż dane z analizy post-hoc z badań klinicznych INPULSIS® wykazały spójne działanie  nintedanibu* u pacjentów o różnym stopniu upośledzenia czynności płuc oraz u pacjentów z różnymi wzorcami radiologicznymi w badaniach obrazowych na początku badania (bez obrazu plastra miodu oraz bez potwierdzenia rozpoznania w biopsji płuc w porównaniu z obrazem plastra miodu lub potwierdzeniem rozpoznania w biopsji).  Przedstawione wyniki podkreślają znaczenie wczesnego wykrywania i terminowego leczenia chorych na samoistne włóknienie płuc. Ponadto dane przedstawione na konferencji objęły szerokie spektrum  pacjentów reprezentatywne dla chorych leczonych w praktyce klinicznej”.

W analizie post-hoc badań INPULSIS® (NCT01335464 i NCT01335477; abstrakt A1021)  nintedanib* wykazywał spójne działanie zmniejszające roczne tempo spadku wartości FVC będące miarą progresji choroby, przy czym pacjenci wykazywali różny stopień upośledzenia czynności płuc (tj. FVC > 90% wartości należnej lub ≤ 90% wartości należnej). Pacjenci we wczesnym stadium choroby odnosili podobne korzyści z leczenia nintedanibem* co pacjenci z chorobą bardziej zaawansowaną.

Abstrakty przedstawione na konferencji można pobrać, klikając tutaj i wyszukując abstrakty po numerze. 

Na konferencji przedstawiono dwa kolejne abstrakty:

  • analiza otwartego badania fazy III INPULSIS® w fazie przedłużenia, tj. badania INPULSIS®-ON (NCT01619085; abstrakt A1020) , która potwierdziła możliwe do opanowania działania niepożądane i tolerancję nintedanibu* u chorych leczonych nintedanibem* przez okres do 33 miesięcy;
  • analiza post-hoc badań INPULSIS (NCT01335464 i NCT01335477; abstrakt A1022) , która wykazała spójne zmniejszanie przez nintedanib* rocznego tempa spadku wartości FVC będącego miarą progresji choroby u pacjentów o różnych wzorcach radiologicznych na początku badania, którzy spełnili kryteria diagnostyczne samoistnego włóknienia płuc wymagane do udziału w badaniu. 

O badaniach fazy III INPULSIS®

W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło 1066 pacjentów w 24 krajach, oceniano wpływ nintedanibu* podawanego doustnie w dawce 150 mg dwa razy na dobę na roczne tempo spadku natężonej pojemności życiowej płuc (FVC) u chorych na samoistne włóknienie płuc w ciągu 52 tygodni. W badaniach zastosowano taki sam schemat, jednakowe dawkowanie, kryteria włączenia i punkty końcowe. Pierwszorzędowym punktem końcowym było roczne tempo spadku wartości FVC (wyrażone w ml w ciągu 52 tygodni). Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: zmiana jakości życia związanej ze stanem zdrowia ocenianej za pomocą kwestionariusza Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) w odniesieniu do wartości początkowych oraz czas do wystąpienia pierwszego poważnego zaostrzenia samoistnego włóknienia płuc. 

Na podstawie najważniejszych wyników wykazano, że11:

  • nintedanib* hamuje postęp samoistnego włóknienia płuc poprzez zmniejszenie o około 50% rocznego pogorszenia czynności płuc w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo;
  • nintedanib* w istotnym stopniu zmniejszał o 68% ryzyko stwierdzonych poważnych  zaostrzeń choroby‡, co określono na podstawie danych zebranych;
  • w badaniu INPULSIS®-2 stwierdzono istotne korzyści ze stosowania nintedanibu* w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany całkowitego wyniku oceny za pomocą kwestionariusza SGRQ; w badaniu INPULSIS®-1 nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami.

W obu badaniach INPULSIS® najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były zaburzenia żołądkowo-jelitowe o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, na ogół możliwe do opanowania i rzadko prowadzące do przerwania leczenia11. Odsetek pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi był podobny we wszystkich grupach11. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym w grupach przyjmujących nintedanib* była biegunka, którą zgłoszono u 62% osób z grupy z nintedanibem* w porównaniu z 19% z grupy placebo (w badaniu INPULSIS®-1) i u 63% dla nintedanibu* w porównaniu z 18% dla placebo (w badaniu INPULSIS®-2). Mniej niż 5% pacjentów z grup przyjmującej nintedanib* w badaniach INPULSIS®-1 i INPULSIS®-2 przerwało leczenie z powodu tego zdarzenia11. 

O otwartej fazie przedłużenia badania INPULSIS®-ON

Pacjenci, którzy ukończyli okres terapii trwający 52 tygodnie oraz czterotygodniowy okres obserwacji kontrolnej w badaniach INPULSIS®, dostali możliwość otrzymywania nintedanibu* w sposób otwarty w ramach fazy przedłużenia badania mającej na celu ocenę długoterminowego bezpieczeństwa i długoterminowej tolerancji tego leku. Badaniem INPULSIS®-ON (identyfikator badania w systemie Clinicaltrial.gov: NCT01619085) objęto 734 pacjentów. Badanie to trwa nadal. 

O badaniu TOMORROW

Badanie fazy II TOMORROW to randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, trwające 12 miesięcy i prowadzone w 92 ośrodkach w 25 krajach. Celem badania była ocena bezpieczeństwa i skuteczności doustnego leczenia nintedanibem* na czterech poziomach dawkowania u 432 pacjentów z rozpoznanym samoistnym włóknieniem płuc o obrazie zgodnym z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej (American Thoracic Society, ATS) oraz Europejskiego Towarzystwa Chorób Płuc (European Respiratory Society, ERS)12.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania TOMORROW było roczne tempo spadku natężonej pojemności życiowej płuc (FVC)12. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały poważne  zaostrzenia samoistnego włóknienia płuc, jakość życia mierzoną za pomocą kwestionariusza St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) oraz całkowitą pojemność płuc12. U pacjentów leczonych nintedanibem* w dawce 150 mg dwa razy na dobę wartość FVC zmniejszała się o 60 ml na rok w porównaniu ze zmniejszeniem o 190 ml na rok u osób leczonych placebo, co stanowi zmniejszenie tempa spadku tej wartości o 68,4% dzięki zastosowaniu nintedanibu*12. Dawka ta skutkowała też mniejszą częstością poważnych zaostrzeń samoistnego włóknienia płuc niż w grupie placebo (2,4 w porównaniu z 15,7 przypadku na 100 pacjentolat; p = 0,02)12 i wiązała się z zachowaniem jakości życia mierzonej według kwestionariusza SGRQ w porównaniu z placebo.

Działania uboczne w układzie pokarmowym często występowały w grupie stosującej nintedanib* w dawce 150 mg 2 x d., ale większość z tych działań miała nasilenie łagodne lub umiarkowane12. Ciężkie zdarzenia niepożądane występowały z podobną częstością w grupie placebo i w grupie z aktywnym leczeniem, ale liczbowo wystąpiło ich mniej w grupie stosującej 150 mg dwa razy na dobę12. 

O produkcie nintedanib*

Nintedanib* to drobnocząsteczkowy inhibitor kinaz tyrozynowych opracowany przez firmę Boehringer Ingelheim w celu leczenia samoistnego włóknienia płuc (IPF)11. Nintedanib (jedna kapsułka dwa razy na dobę) spowalnia progresję choroby, zmniejszając roczne tempo pogarszania się czynności płuc o 50% w różnorodnych grupach chorych na IPF11, w tym u pacjentów we wczesnym stadium choroby (FVC > 90% wartości należnej), z ograniczonym włóknieniem w obrazie radiologicznym (brak zmian typu plaster miodu) w tomografii komputerowej dużej rozdzielczości (HRCT) oraz u pacjentów z rozedmą płuc11. Tylko nintedanib* zmniejsza ryzyko poważnego  zaostrzenia‡ IPF o 68%11. Może to mieć kluczowe znaczenie, zważywszy że około 50% pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnego zaostrzenia IPF umiera podczas hospitalizacji . Działania niepożądane nintedanibu* można skutecznie opanować u większości pacjentów11.

Nintedanib* działa w sposób ukierunkowany na receptory czynników wzrostu, dla których wykazano udział w mechanizmie wywołującym włóknienie płuc. Najważniejsze jest hamowanie przez nintedanib* receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR), receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) oraz receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)11,14,15. Uważa się, że nintedanib* spowalnia progresję samoistnego włóknienia płuc oraz zmniejsza tempo pogarszania się czynności płuc poprzez blokowanie szlaków sygnałowych, które biorą udział w procesach włóknienia11,14,16.

  • W dniu 15 stycznia 2015 r. Komisja Europejska dopuściła nintedanib* do stosowania w leczeniu samoistnego włóknienia płuc po przeprowadzeniu przyspieszonego przeglądu i uzyskaniu pozytywnej opinii CHMP  20 listopada 2014 r.
  • 15 października 2014 r. Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) dopuściła nintedanib* do stosowania w leczeniu samoistnego włóknienia płuc.
  • 21 listopada 2014 r. Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie nintedanibu* do obrotu na terenie UE w celu stosowania w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym, przerzutowym lub miejscowo nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) o histologii raka gruczołowego po chemioterapii pierwszego rzutu.

O samoistnym włóknieniu płuc

Samoistne włóknienie płuc (IPF) jest przewlekłą, postępującą, silnie wyniszczającą chorobą płuc, ostatecznie prowadzącą do zgonu, której możliwości leczenia są ograniczone1. Na IPF choruje w skali światowej aż 14 do 43 osób na 100 tysięcy4,5. Samoistne włóknienie płuc charakteryzuje się postępującym bliznowaceniem tkanki płucnej i pogarszaniem się czynności płuc w miarę upływu czasu14,17. Rozwój tkanki bliznowatej określa się mianem włóknienia1. Z czasem, wraz z grubieniem i ze sztywnieniem tkanki podczas bliznowacenia, płuca tracą zdolność do wchłaniania i transportowania tlenu do układu krążenia, a najważniejsze narządy nie otrzymują dostatecznej ilości tlenu2. U chorych na IPF prowadzi to do skrócenia oddechu, suchego kaszlu, a często do trudności przy wykonywaniu codziennych czynności18. Poważne zaostrzenia samoistnego włóknienia płuc definiuje się jako szybkie pogarszanie się objawów na przestrzeni dni lub tygodni. Incydenty takie mogą występować w każdym momencie przebiegu choroby, nawet przy pierwszym jej wystąpieniu. Wszyscy pacjenci chorzy na samoistne włóknienie płuc są obarczeni ryzykiem poważnych zaostrzeń samoistnego włóknienia płuc13. 

Boehringer Ingelheim

Grupa Boehringer Ingelheim jest jedną z 20 wiodących firm farmaceutycznych na świecie. Działa globalnie za pośrednictwem 146 podmiotów zależnych i zatrudnia ponad 47.700 pracowników. Prowadzi prace badawczo-rozwojowe, produkcję i sprzedaż innowacyjnych produktów leczniczych o wysokiej wartości terapeutycznej, przeznaczonych do stosowania w medycynie i weterynarii. Firma, założona w roku 1885 pozostaje nieprzerwanie własnością rodziny Boehringer, a jej centrala zlokalizowana jest w Ingelheim w Niemczech.

Głównym elementem kultury Boehringer Ingelheim jest zobowiązanie do działań zgodnych z zasadami odpowiedzialności społecznej. Trwałym fundamentem działalności firmy jest zaangażowanie w projekty społeczne, jakim jest np globalny projekt Making More Health, opieka nad pracownikami i ich rodzinami oraz zapewnianie wszystkim pracownikom równych szans. Współpraca i wzajemny szacunek oraz ochrona środowiska i zrównoważony rozwój stanowią nieodłączną część wszystkich przedsięwzięć firmy Boehringer Ingelheim.

W 2014 roku firma Boehringer Ingelheim odnotowała przychody netto ze sprzedaży w wysokości około 13,3 mld euro. 19,9% wartości przychodów netto zainwestowane zostało w badania i dalszy  rozwój.

Więcej informacji na stronie internetowej  www.boehringer-ingelheim.com

Footnotes

* Nintedanib został dopuszczony do stosowania w USA i UE u pacjentów z samoistnym włóknieniem płuc. Nintedanib pozostaje w trakcie oceny rejestracyjnej prowadzonej przez instytucje ds. zdrowia w innych krajach.

‡ Stwierdzone zaostrzenia stanowiły z góry określony element analizy wrażliwości w zestawie danych zebranych. Czas do pierwszego zaostrzenia zgłoszonego przez badacza stanowił drugorzędowy punkt końcowy, który osiągnięto w badaniach TOMORROW i INPULSIS®-2, ale nie osiągnięto w badaniu INPULSIS®-1.

Referencje

  1. Raghu G, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788-824.
  2. Collard H, et al. Acute Exacerbations of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:636–643.
  3. Richeldi L, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Patients with IPF Beyond Week 52: Data from The Phase II TOMORROW Trial
    https://cms.psav.com/cPaper2012/myitinerary/publication-63779.html?congress=ats2015 Last Accessed May 2015
  4. Raghu G, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:810-816.
  5. Fernández Pérez E, et al. Incidence, prevalence, and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis: a population-based study. Chest. 2010;137:129-37.
  6. American Thoracic Society. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment. AmJ Respir Crit Care Med. 2000;161:646–664.
  7. Kolb M, et al. Effect of Baseline FVC on Decline in Lung Function with Nintedanib in Patients with IPF: Results from The INPULSIS® Trials https://cms.psav.com/cPaper2012/myitinerary/publication-63819.html?congress=ats2015 Last Accessed May 2015
  8. Crestani B, et al. Safety and tolerability of nintedanib in patients with IPF: interim analysis from an open-label extension of the INPULSIS trials (INPULSIS-ON). https://cms.psav.com/cPaper2012/myitinerary/publication-64594.html?congress=ats2015 Last Accessed May 2015
  9. Raghu G, et al. Consistent Effect of Nintedanib on Decline in FVC in Patients Across Subgroups Based on HRCT Diagnostic Criteria: Results from The INPULSIS® Trials in IPF https://cms.psav.com/cPaper2012/myitinerary/publication-64545.html?congress=ats2015 Last Accessed May 2015
  10. Richeldi L, et al. Design of the INPULSIS® Trials: Two phase 3 trials of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med. 2014;108:1023-30.
  11. Richeldi L, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2071-82.
  12. Richeldi L, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;365:1079-1087.
  13. Song JW, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: incidence, risk factors and outcome. Eur Respir J. 2011;37:356-363.
  14. Selman M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001;134:136-51.
  15. Hilberg F, et al. BIBF 1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy. Cancer Res. 2008;68:4774-4782.
  16. Wollin L, et al. Antifibrotic and Anti-inflammatory Activity of the Tyrosine Kinase Inhibitor Nintedanib in Experimental Models of Lung Fibrosis. J Pharmacol Exp Ther. 2014;349:209–220.
  17. NHLBI, NIH. What Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis? http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/ipf/ Last Accessed April 2015.
  18. Pulmonary Fibrosis Foundation. Symptoms.
    ttp://www.pulmonaryfibrosis.org/life-with-pf/about-pf Last Accessed April 2015.