Nowe wyniki dwóch badań popierają dotychczasowe dane świadczące o znacznych korzyściach stosowania dabigatranu w profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej
- Stosowanie eteksylanu dabigatranu zmniejszało ryzyko nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) czy zatorowości płucnej aż o 92% w porównaniu z placebo1
- U pacjentów przyjmujących dabigatran stwierdzono o 46% mniejsze ryzyko występowania krwawień o znaczeniu klinicznym (w tym poważnych krwawień) w porównaniu z warfaryną w ramach długofalowego leczenia profilaktycznego trwającego przez okres do 3 lat1
- Eteksylan dabigatranu jest jedynym nowym doustnym środkiem przeciwzakrzepowym, przy stosowaniu którego w ramach badań klinicznych wykazano ograniczenie krwawień o znaczeniu klinicznym (w tym poważnych krwawień) u chorych z ZŻG albo zatorowością płucną w porównaniu z warfaryną.1,2,3
Ingelheim, Niemcy, 21 lutego 2013 r. — Dzisiaj w New England Journal of Medicine ukazały się wyniki badań RE-MEDYTM i RE-SONATETM z zastosowaniem eteksylanu dabigatranu w długofalowej profilaktyce zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej. Wykazano, że dabigatran stosowany w dawce 150 mg dwa razy na dobę ma korzystny profil bezpieczeństwa i stanowi skuteczny sposób długotrwałej profilaktyki ponownego powstawania zakrzepów żylnych (określanych jako żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) po ich wystąpieniu po raz pierwszy.
W badaniu RE-SONATETM dabigatran zmniejszył ryzyko nawrotów zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej o 92% w porównaniu z placebo1. W badaniu RE-MEDYTM dabigatran zmniejszył ryzyko występowania krwawień o znaczeniu klinicznym (w tym poważnego krwawienia) o 46% w porównaniu z warfaryną, przy podobnym stopniu ochrony przed nawrotami incydentów zakrzepowo-zatorowych1.
Dodatkowe dane z obserwacji w ramach badania RE-SONATETM przedstawione na Kongresie American Society for Hematology (ASH) w 2012 r. wykazały, że korzyści płynące ze stosowania dabigatranu w profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej utrzymują się przy objęciu analizą rocznego okresu po zakończeniu leczenia4.
Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna to zdarzenia zakrzepowe wywoływane zakrzepem krwi blokującym naczynia krwionośne5,6. Szacuje się, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest trzecim najczęściej występującym zaburzeniem układu krążenia po chorobie wieńcowej i udarach7. Na terenie sześciu dużych krajów Europy (Francji, Hiszpanii, Niemiec, Szwecji, Wielkiej Brytanii, Włoch) rocznie dochodzi, szacunkowo, do ponad 750 000 incydentów zakrzepowo-zatorowych8, a w Stanach Zjednoczonych — do ponad 900 0009. Dane wykazują, że ryzyko wystąpienia nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może kumulacyjnie narastać u pacjentów nieotrzymujących standardowego leczenia od 11% po roku do 40% po 10 latach10. Z tego względu korzystne może być długofalowe leczenie profilaktyczne.

Prof. Sam Schulman
„Nowe wyniki badań RE-MEDY i RE-SONATE wskazują na to, że dabigatran stanowi dobrą opcję w profilaktyce ponownego wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej” — mówi profesor Sam Schulman, Oddział Hematologii i Chorób Zakrzepowo-Zatorowych, Wydział Medyczny Uniwersytetu McMaster, Kanada. „Wyniki te potwierdzają korzystny profil skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu obserwowany w badaniach RE-COVER, w ramach których — w porównaniu z warfaryną — dabigatran przejawiał podobną skuteczność i istotnie zmniejszał częstość występowania krwawień o znaczeniu klinicznym w leczeniu ostrych incydentów zakrzepowo-zatorowych”.
Szczegółowe dane na temat badań RE-MEDYTM i RE-SONATETM
Te nowe wyniki pochodzą z dwóch prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań z randomizacją - RE-MEDYTM i RE-SONATETM - w ramach których oceniano stosowanie dabigatranu w długofalowej profilaktyce wtórnej zakrzepicy żył głębokich czy zatorowości płucnej. Włączani do badania pacjenci ukończyli uprzednio co najmniej trzymiesięczne ostre leczenie. W badaniu RE-MEDYTM uczestniczyło 2856 pacjentów, przydzielonych losowo (randomizacja) do grup otrzymujących dabigatran lub warfarynę w ramach przedłużonego okresu leczenia trwającego do 36 miesięcy. W badaniu RE-SONATETM uczestniczyło 1343 pacjentów, przydzielonych losowo do grup otrzymujących dabigatran lub placebo przez sześć miesięcy; wydłużony etap obserwacji w celu oceny długofalowego ryzyka występowania nawrotów zakończył się 12 miesięcy po ukończeniu leczenia w ramach badania.
Główne wyniki tych dwóch prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań z randomizacją1:
Skuteczność1
- RE-SONATETM: zmniejszenie ryzyka występowania nawrotów zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej o 92% przy stosowaniu dabigatranu w porównaniu z placebo: 0,4% wobec 5,6% (p < 0,0001 dla przewagi dabigatranua)
- RE-MEDYTM: Dabigatran wykazywał porównywalną do warfaryny skuteczność przy niewielkiej częstości występowania nawrotów żylnej choroby zakrzepowo zatorowej: 1,8% wobec 1,3% (p = 0,014 dla nieustępowania dabigatranu preparatowi porównawczemu)
Bezpieczeństwo1
- Ogólnie niewielka częstość występowania krwawień obserwowana przy stosowaniu dabigatranu w obu badaniach; spośród ponad 2000 pacjentów otrzymujących dabigatran do poważnego krwawienia doszło u dwóch pacjentów w badaniu RE-SONATETM i u 13 w badaniu RE-MEDYTM
- RE-MEDYTM: Przy stosowaniu dabigatranu wykazano zmniejszenie ryzyka występowania krwawień o znaczeniu klinicznym (w tym poważnych krwawień) o 46% w porównaniu z warfaryną:
- Przy stosowaniu dabigatranu stwierdzono znamiennie mniej krwawień o znaczeniu klinicznym (w tym poważnych krwawień) w porównaniu z warfaryną: 5,6% wobec 10,2% (względne zmniejszenie ryzyka o 46%; p < 0,001)
- Tendencja do mniejszego ryzyka wystąpienia samego dużego krwawienia: 0,9% wobec 1,8% (względne zmniejszenie ryzyka o 48%; p = 0,06)
- RE-SONATETM:
- Liczba pacjentów, u których wystąpiło poważne krwawienie: 2 pacjentów otrzymujących dabigatran wobec 0 pacjentów otrzymujących placebo
- Większa częstość występowania poważnych lub istotnych klinicznie krwawień w porównaniu z grupą kontrolną (5,3% wobec 1,8%; p = 0,0013)
- W badaniu RE-SONATETM w grupach otrzymujących dabigatran i placebo obserwowano porównywalną częstość występowania ostrych zespołów wieńcowych (0,1% wobec 0,2%), podczas gdy w badaniu RE-MEDYTM w grupie otrzymującej dabigatran stwierdzono większą częstość występowania zdarzeń o charakterze ostrego zespołu wieńcowego (13 pacjentów; 0,9%) w porównaniu z warfaryną (3 pacjentów; 0,2%).
Profil skuteczności i bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu przy jego stosowaniu w zatwierdzonych wskazaniach, jakimi są profilaktyka udaru i zatorowości układowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz profilaktyka tworzenia skrzepów w żyłach po planowej endoprotezoplastyce stawu biodrowego lub kolanowego został dobrze udokumentowany w ramach dużego programu badań klinicznych11-16, co doprowadziło do rejestracji leku dotychczas w ponad 80 krajach na całym świecie17. Zakres doświadczenia klinicznego w stosowaniu dabigatranu rośnie nadal i odpowiada ponad 1,3 miliona pacjentolat stosowania leku we wszystkich zatwierdzonych dotąd wskazaniach17.
Eteksylan dabigatranu nie jest obecnie zatwierdzony do stosowania w ostrym leczeniu ani we wtórnej profilaktyce zakrzepicy żył głębokich czy zatorowości płucnej.
INFORMACJE DODATKOWE
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Termin żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje dwie odrębne jednostki chorobowe: zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) oraz jej zagrażające życiu ostre powikłanie jakim jest zatorowość płucna5. Zakrzepica żylna oznacza wytworzenie się zakrzepu krwi w żyle. Dochodzi do tego najczęściej w żyłach głębokich kończyny dolnej lub miednicy i stan ten określa się jako zakrzepicę żył głębokich. Do zatoru dochodzi w sytuacji gdy zakrzep lub jego część odrywa się z miejsca, w którym powstał i wędruje z krwią po układzie krążenia. Utknięcie takiego zakrzepu w płucu powoduje potencjalnie prowadzący do zgonu stan zwany zatorowością płucną6.
Szacuje się, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest trzecim najczęściej występującym zaburzeniem układu krążenia po chorobie wieńcowej i udarach7. Na terenie sześciu dużych krajów Europy (Francji, Hiszpanii, Niemiec, Szwecji, Wielkiej Brytanii, Włoch) rocznie występuje, szacunkowo, ponad 750 000 incydentów zakrzepowo-zatorowych8, a w Stanach Zjednoczonych — ponad 900 0009. Dane dotyczące tych sześciu europejskich krajów wykazują, że incydenty zakrzepowo-zatorowe powodują śmierć większej liczby osób niż AIDS, rak piersi, rak gruczołu krokowego i wypadki komunikacyjne łącznie8.
Ponadto nawet u 60% osób z zakrzepicą żył głębokich w ciągu dwóch lat dochodzi do wystąpienia zespołu pozakrzepowego, a u 4% osób z zatorowością płucną dochodzi do przewlekłego nadciśnienia płucnego w przebiegu zatorowości płucnej17,18,19.
Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, związane z nią choroby towarzyszące, śmiertelność oraz przewlekłe powikłania, jest to choroba kosztowna, znacznie obciążająca fundusze ochrony zdrowia na całym świecie. Roczne koszty bezpośrednie związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową na terenie Europy szacuje się na ponad 3,07 miliarda euro5, a na terenie Stanów Zjednoczonych koszty diagnostyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej szacuje się na kwotę do 15,5 miliarda dolarów20.
Eteksylan dabigatranu
Eteksylan dabigatranu to pierwszy z nowej generacji doustnych leków przeciwzakrzepowych — bezpośrednich inhibitorów trombiny (DTI)21 mających stanowić odpowiedź na istotne, niezaspokojone dotąd zapotrzebowanie w zakresie profilaktyki i leczenia ostrej i przewlekłej postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Silne działanie przeciwzakrzepowe uzyskuje się dzięki bezpośrednim inhibitorom trombiny swoiście hamującym działanie trombiny (zarówno postaci wolnej jak i związanej z zakrzepem), będącej głównym enzymem w procesie odpowiedzialnym za tworzenie zakrzepów22. W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, eteksylan dabigatranu wywiera skuteczne, przewidywalne i stałe działanie przeciwzakrzepowe przy niewielkim potencjale dla interakcji z innymi lekami i bez interakcji z produktami spożywczymi oraz bez konieczności regularnego monitorowania aktywności układu krzepnięcia czy modyfikacji dawki.
W chwili obecnej stosowanie dabigatranu jest zatwierdzone w pierwotnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz w profilaktyce udarów i zatorowości układowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: udar, przemijający napad niedokrwienny lub zatorowość układowa w wywiadzie; frakcja wyrzutowa lewej komory serca < 40%; objawowa niewydolność serca, ≥ II klasy wg NYHA; wiek ≥ 75 lat; wiek ≥ 65 lat u osób z: cukrzycą, chorobą wieńcową lub nadciśnieniem tętniczym).
Program badań klinicznych dotyczących eteksylanu dabigatranu
Program badań klinicznych prowadzonych przez firmę Boehringer Ingelheim w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu obejmuje następujące wskazania:
- Profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub kolanowego;
- Leczenie w ostrych incydentach zakrzepowo-zatorowych;
- Profilaktyka wtórna incydentów zakrzepowo-zatorowych;
- Profilaktyka udarów u pacjentów z migotaniem przedsionków.
Referencje
1. Schulman S, et al. Dabigatran in the extended treatment of venous thromboembolism: comparison with warfarin and placebo. N Engl J Med. 2013;
2. Schulman S, et al. Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thomboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-52.
3. Schulman S, et al. A Randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treament of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER II). 2011;118: Oral presentation from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 12 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2011.
4. Schulman S, et al. Benefit of Extended Maintenance Therapy for Venous Thromboembolism with Dabigatran Etexilate is Maintained over 1 Year of Post-Treatment Follow-up. Poster 21 from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 8 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2012.
5. Coalition to Prevent VTE. The Burden of VTE. Available at: http://www.coalitiontopreventvte.org Last accessed January 2013
6. Centers for Disease Control. Are You at Risk for Deep Vein Thrombosis? Available at: www.cdc.gov/Features/Thrombosis/index.html Last accessed January 2013
7. Goldhaber, SZ. Pulmonary Embolism Thrombolysis: A Clarion Call for International Collaboration. JACC. 1992:19:246 - 7
8. Cohen AT, et al. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. Thromb Haemost. 2007;98:756–64.
9. Roger VL, et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2012 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1):e2-e220
10. Prandoni P, et al.The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort in 1,626 patients. haematologica. 2007;92:199-205.
11. Pradaxa®, European Summary of Product Characteristics, 2013.
12. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
13. Connolly SJ, et al. Newly Identified Events in the RE-LY Trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6.
14. Eriksson BI, et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370: 949–56.
15. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178–85.
16. Eriksson BI, et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II). Thromb Haemost. 2011;105:721-29.
17. Boehringer Ingelheim. Data on file.
18. Ashrani AA, Heit JA. Incidence and cost burden of post-thrombotic syndrome. J Thromb Thrombolysis 2009;28:465-76.
19. Pengo V, et al. Incidence of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Pulmonary Embolism. NEJM. 2004;350:2257-64.
20. Medscape. Anticoagulation Therapy for Venous Thromboembolism. Medscape General Medicine. 2004;6,(3)5.
21. Di Nisio M, et al. Direct Thrombin Inhibitors. N Engl J Med. 2005;353(10):1028-40.
22. Sorbera LA, et al. Dabigatran/Dabigatran etexilate. Drugs Future. 2005; 30(9):877-885.