Nowe wyniki dwóch badań popierają dotychczasowe dane świadczące o znacznych korzyściach stosowania dabigatranu w profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

Ingelheim, Niemcy, 21 lutego 2013 r. — Dzisiaj w New  England Journal of Medicine ukazały się wyniki badań RE-MEDY^TM i RE-SONATE^TM z zastosowaniem eteksylanu dabigatranu w długofalowej profilaktyce zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub zatorowości płucnej. Wykazano, że dabigatran stosowany w dawce 150 mg dwa razy na dobę ma korzystny profil bezpieczeństwa i stanowi skuteczny sposób długotrwałej profilaktyki ponownego powstawania zakrzepów żylnych (określanych jako żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) po ich wystąpieniu po raz pierwszy.

W badaniu RE-SONATE^TM dabigatran zmniejszył ryzyko nawrotów zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej o 92% w porównaniu z placebo¹. W badaniu RE-MEDY^TM dabigatran zmniejszył ryzyko występowania krwawień o znaczeniu klinicznym (w tym poważnego krwawienia) o 46% w porównaniu z warfaryną, przy podobnym stopniu ochrony przed nawrotami incydentów zakrzepowo-zatorowych¹.

Dodatkowe dane z obserwacji w ramach badania RE-SONATE^TM przedstawione na Kongresie American Society for Hematology (ASH) w 2012 r. wykazały, że korzyści płynące ze stosowania dabigatranu w profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej utrzymują się przy objęciu analizą rocznego okresu po zakończeniu leczenia⁴.

Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna to zdarzenia zakrzepowe wywoływane zakrzepem krwi blokującym naczynia krwionośne^5,6. Szacuje się, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest trzecim najczęściej występującym zaburzeniem układu krążenia po chorobie wieńcowej i udarach⁷. Na terenie sześciu dużych krajów Europy (Francji, Hiszpanii, Niemiec, Szwecji, Wielkiej Brytanii, Włoch) rocznie dochodzi, szacunkowo, do ponad 750 000 incydentów zakrzepowo-zatorowych⁸, a w Stanach Zjednoczonych — do ponad 900 000⁹. Dane wykazują, że ryzyko wystąpienia nawrotu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może kumulacyjnie narastać u pacjentów nieotrzymujących standardowego leczenia od 11% po roku do 40% po 10 latach¹⁰. Z tego względu korzystne może być długofalowe leczenie profilaktyczne.

Prof. Sam Schulman

„Nowe wyniki badań RE-MEDY i RE-SONATE wskazują na to, że dabigatran stanowi dobrą opcję w profilaktyce ponownego wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej” — mówi profesor Sam Schulman, Oddział Hematologii i Chorób Zakrzepowo-Zatorowych, Wydział Medyczny Uniwersytetu McMaster, Kanada. „Wyniki te potwierdzają korzystny profil skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu obserwowany w badaniach RE-COVER, w ramach których — w porównaniu z warfaryną — dabigatran przejawiał podobną skuteczność i istotnie zmniejszał częstość występowania krwawień o znaczeniu klinicznym w leczeniu ostrych incydentów zakrzepowo-zatorowych”.

Te nowe wyniki pochodzą z dwóch prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań z randomizacją - RE-MEDY^TM i RE-SONATE^TM - w ramach których oceniano stosowanie dabigatranu w długofalowej profilaktyce wtórnej zakrzepicy żył głębokich czy zatorowości płucnej. Włączani do badania pacjenci ukończyli uprzednio co najmniej trzymiesięczne ostre leczenie. W badaniu RE-MEDY^TM uczestniczyło 2856 pacjentów, przydzielonych losowo (randomizacja) do grup otrzymujących dabigatran lub warfarynę w ramach przedłużonego okresu leczenia trwającego do 36 miesięcy. W badaniu RE-SONATE^TM uczestniczyło 1343 pacjentów, przydzielonych losowo do grup otrzymujących dabigatran lub placebo przez sześć miesięcy; wydłużony etap obserwacji w celu oceny długofalowego ryzyka występowania nawrotów zakończył się 12 miesięcy po ukończeniu leczenia w ramach badania.

Główne wyniki tych dwóch prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań z randomizacją¹:

Skuteczność¹

• RE-SONATE^TM: zmniejszenie ryzyka występowania nawrotów zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej o 92% przy stosowaniu dabigatranu w porównaniu z placebo: 0,4% wobec 5,6% (p < 0,0001 dla przewagi dabigatranua)
• RE-MEDY^TM: Dabigatran wykazywał porównywalną do warfaryny skuteczność przy niewielkiej częstości występowania nawrotów żylnej choroby zakrzepowo zatorowej: 1,8% wobec 1,3% (p = 0,014 dla nieustępowania dabigatranu preparatowi porównawczemu)

Bezpieczeństwo¹

• Ogólnie niewielka częstość występowania krwawień obserwowana przy stosowaniu dabigatranu w obu badaniach; spośród ponad 2000 pacjentów otrzymujących dabigatran do poważnego krwawienia doszło u dwóch pacjentów w badaniu RE-SONATE^TM i u 13 w badaniu RE-MEDY^TM
• RE-MEDY^TM: Przy stosowaniu dabigatranu wykazano zmniejszenie ryzyka występowania krwawień o znaczeniu klinicznym (w tym poważnych krwawień) o 46% w porównaniu z warfaryną:
  
  • Przy stosowaniu dabigatranu stwierdzono znamiennie mniej krwawień o znaczeniu klinicznym (w tym poważnych krwawień) w porównaniu z warfaryną: 5,6% wobec 10,2% (względne zmniejszenie ryzyka o 46%; p < 0,001)
  • Tendencja do mniejszego ryzyka wystąpienia samego dużego krwawienia: 0,9% wobec 1,8% (względne zmniejszenie ryzyka o 48%; p = 0,06)
• RE-SONATE^TM:
  
  • Liczba pacjentów, u których wystąpiło poważne krwawienie: 2 pacjentów otrzymujących dabigatran wobec 0 pacjentów otrzymujących placebo
  • Większa częstość występowania poważnych lub istotnych klinicznie krwawień w porównaniu z grupą kontrolną (5,3% wobec 1,8%; p = 0,0013)
• W badaniu RE-SONATE^TM w grupach otrzymujących dabigatran i placebo obserwowano porównywalną częstość występowania ostrych zespołów wieńcowych (0,1% wobec 0,2%), podczas gdy w badaniu RE-MEDY^TM w grupie otrzymującej dabigatran stwierdzono większą częstość występowania zdarzeń o charakterze ostrego zespołu wieńcowego (13 pacjentów; 0,9%) w porównaniu z warfaryną (3 pacjentów; 0,2%).

Profil skuteczności i bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu przy jego stosowaniu w zatwierdzonych wskazaniach, jakimi są profilaktyka udaru i zatorowości układowej u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz profilaktyka tworzenia skrzepów w żyłach po planowej endoprotezoplastyce stawu biodrowego lub kolanowego został dobrze udokumentowany w ramach dużego programu badań klinicznych^11-16, co doprowadziło do rejestracji leku dotychczas w ponad 80 krajach na całym świecie¹⁷. Zakres doświadczenia klinicznego w stosowaniu dabigatranu rośnie nadal i odpowiada ponad 1,3 miliona pacjentolat stosowania leku we wszystkich zatwierdzonych dotąd wskazaniach¹⁷.

Eteksylan dabigatranu nie jest obecnie zatwierdzony do stosowania w ostrym leczeniu ani we wtórnej profilaktyce zakrzepicy żył głębokich czy zatorowości płucnej.

Termin żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) obejmuje dwie odrębne jednostki chorobowe: zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) oraz jej zagrażające życiu ostre powikłanie jakim jest zatorowość płucna⁵. Zakrzepica żylna oznacza wytworzenie się zakrzepu krwi w żyle. Dochodzi do tego najczęściej w żyłach głębokich kończyny dolnej lub miednicy i stan ten określa się jako zakrzepicę żył głębokich. Do zatoru dochodzi w sytuacji gdy zakrzep lub jego część odrywa się z miejsca, w którym powstał i wędruje z krwią po układzie krążenia. Utknięcie takiego zakrzepu w płucu powoduje potencjalnie prowadzący do zgonu stan zwany zatorowością płucną⁶.

Szacuje się, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest trzecim najczęściej występującym zaburzeniem układu krążenia po chorobie wieńcowej i udarach⁷. Na terenie sześciu dużych krajów Europy (Francji, Hiszpanii, Niemiec, Szwecji, Wielkiej Brytanii, Włoch) rocznie występuje, szacunkowo, ponad 750 000 incydentów zakrzepowo-zatorowych⁸, a w Stanach Zjednoczonych — ponad 900 000⁹. Dane dotyczące tych sześciu europejskich krajów wykazują, że incydenty zakrzepowo-zatorowe powodują śmierć większej liczby osób niż AIDS, rak piersi, rak gruczołu krokowego i wypadki komunikacyjne łącznie⁸.

Ponadto nawet u 60% osób z zakrzepicą żył głębokich w ciągu dwóch lat dochodzi do wystąpienia zespołu pozakrzepowego, a u 4% osób z zatorowością płucną dochodzi do przewlekłego nadciśnienia płucnego w przebiegu zatorowości płucnej^17,18,19.

Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, związane z nią choroby towarzyszące, śmiertelność oraz przewlekłe powikłania, jest to choroba kosztowna, znacznie obciążająca fundusze ochrony zdrowia na całym świecie. Roczne koszty bezpośrednie związane z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową na terenie Europy szacuje się na ponad 3,07 miliarda euro⁵, a na terenie Stanów Zjednoczonych koszty diagnostyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej szacuje się na kwotę do 15,5 miliarda dolarów²⁰.

Eteksylan dabigatranu to pierwszy z nowej generacji doustnych leków przeciwzakrzepowych — bezpośrednich inhibitorów trombiny (DTI)²¹ mających stanowić odpowiedź na istotne, niezaspokojone dotąd zapotrzebowanie w zakresie profilaktyki i leczenia ostrej i przewlekłej postaci żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Silne działanie przeciwzakrzepowe uzyskuje się dzięki bezpośrednim inhibitorom trombiny swoiście hamującym działanie trombiny (zarówno postaci wolnej jak i związanej z zakrzepem), będącej głównym enzymem w procesie odpowiedzialnym za tworzenie zakrzepów²². W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, eteksylan dabigatranu wywiera skuteczne, przewidywalne i stałe działanie przeciwzakrzepowe przy niewielkim potencjale dla interakcji z innymi lekami i bez interakcji z produktami spożywczymi oraz bez konieczności regularnego monitorowania aktywności układu krzepnięcia czy modyfikacji dawki.

W chwili obecnej stosowanie dabigatranu jest zatwierdzone w pierwotnej profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz w profilaktyce udarów i zatorowości układowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka: udar, przemijający napad niedokrwienny lub zatorowość układowa w wywiadzie; frakcja wyrzutowa lewej komory serca < 40%; objawowa niewydolność serca, ≥ II klasy wg NYHA; wiek ≥ 75 lat; wiek ≥ 65 lat u osób z: cukrzycą, chorobą wieńcową lub nadciśnieniem tętniczym).

Program badań klinicznych prowadzonych przez firmę Boehringer Ingelheim w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu obejmuje następujące wskazania:

• Profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych planowej operacji całkowitej wymiany stawu biodrowego lub kolanowego;
• Leczenie w ostrych incydentach zakrzepowo-zatorowych;
• Profilaktyka wtórna incydentów zakrzepowo-zatorowych;
• Profilaktyka udarów u pacjentów z migotaniem przedsionków.