Pierwsze dane z badań z udziałem ludzi dotyczących swoistego antidotum firmy Boehringer Ingelheim o natychmiastowym, całkowitym i trwałym działaniu odwracającym przeciwkrzepliwy wpływ dabigatranu

  • Kongres AHA 2013 r.– Pozytywne wyniki pierwszego badania z udziałem 145 zdrowych ochotników wskazują, że antidotum jest dobrze tolerowane, prowadzi do natychmiastowego, całkowitego i trwałego odwrócenia wpływu przeciwkrzepliwego dabigatranu.1
  • Badane antidotum ma rozszerzyć istniejącą gamę możliwości odwrócenia wpływu przeciwkrzepliwego w sytuacjach zagrożenia życia.
  • Eteksylan dabigatranu ma korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności wykazany w badaniach klinicznych i potwierdzony w obserwacjach podczas stosowania w praktyce klinicznej.2-14

Ingelheim, Niemcy, 18 listopada 2013 r. – Wyniki pierwszego badania klinicznego z udziałem zdrowych ochotników przedstawione po raz pierwszy na posiedzeniu naukowym Amerykańskiego Towarzystwa Serca (American Heart Association, AHA) wskazuje na potencjał fragmentu przeciwciała (Fab) jako swoistego antidotum natychmiastowo, całkowicie i trwale odwracającego wpływ przeciwkrzepliwy dabigatranu.1 Badania w celu opracowania antidotum są wyrazem zaangażowania firmy Boehringer Ingelheim w prace nad dalszym rozszerzaniem gamy środków odwracających wpływ przeciwkrzepliwy, które lekarze mogliby stosować w rzadkich krytycznych sytuacjach klinicznych. Fragment przeciwciała nie jest jeszcze zatwierdzony do stosowania klinicznego. Nadal trwają badania, których celem jest ustalenie jego profilu skuteczności i bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo, tolerancja, parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antidotum zawierającego fragment przeciwciała oceniono w badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie zaślepionym, z grupą kontrolną placebo, z udziałem 145 zdrowych ochotników. W pierwszym etapie przetestowano tolerancję fragmentu przeciwciała podawanego we wlewie dożylnym we wzrastających dawkach (do 8 g). W drugim etapie oceniono możliwość odwrócenia działania przeciwkrzepliwego dabigatranu poprzez zastosowanie 5. minutowych wlewów dożylnych leku w trzech różnych dawkach (1 g, 2 g i 4 g), które podawano po wcześniejszym przyjęciu dabigatranu (220 mg dwa razy na dobę przez 3 dni).1

Uzyskano następujące wyniki:1

  • Wszystkie podane dawki antidotum zawierającego fragment przeciwciała
    były dobrze tolerowane.
  • 5-minutowy wlew antidotum po wcześniej zastosowanym leczeniu
    dabigatranem  zapewniał natychmiastowe, całkowite i trwałe odwrócenie
    przeciwkrzepliwego wpływu dabigatranu.
  • W przypadku dawek 2 g i 4 g efekt odwrócenia wpływu utrzymał się przez
    ponad 12 godzin po zakończeniu wlewu.

„Te pierwsze wyniki badania klinicznego oceniającego fragment przeciwciała stosowany jako swoiste antidotum dla dabigatranu są wielce zachęcające” – skomentował profesor Klaus Dugi, wiceprezes ds. medycznych w firmie Boehringer Ingelheim. „Poprzez dostarczenie pierwszego nowego leku przeciwzakrzepowego pacjentom  z migotaniem przedsionków firma Boehringer Ingelheim stała się liderem w tej dziedzinie. Wyrazem naszego zaangażowania w innowacje naukowe jest kontynuacja badań, których celem jest dalsza poprawa opieki nad pacjentami leczonymi dabigatranem poprzez rozszerzenie zakresu możliwości, które lekarze będą mogli wykorzystać w praktyce klinicznej dla odwrócenia wpływu przeciwkrzepliwego dabigatranu.”

Obecnie trwa rozwój kliniczny fragmentu przeciwciała. W 2014 r. firma Boehringer Ingelheim planuje rozpoczęcie kolejnej fazy badań z udziałem pacjentów.

Głównym celem leczenia pacjentów z migotaniem przedsionków jest zapobieganie udarowi mózgu, w którym to przypadku szczególnie ważne jest leczenie przeciwzakrzepowe.15,16 Znanym możliwym powikłaniem leczenia związanym ze stosowaniem wszystkich leków przeciwzakrzepowych jest podwyższone ryzyko krwawienia.17 Nie ma zatwierdzonego, dostępnego w praktyce klinicznej antidotum przeciwko wpływowi przeciwkrzepliwemu jakiegokolwiek nowego doustnego leku przeciwzakrzepowego18, jednakże obecnie dostępne są dobrze ustalone metody, które można zastosować u pacjentów leczonych dabigatranem  w celu odwrócenia wpływu przeciwkrzepliwego lub zabezpieczenia krwawienia w sytuacjach nagłych.19,20 W przeprowadzonej pod tym kątem analizie cząstkowej w kluczowym badaniu RE-LY® wykazano, że w tym badaniu rokowanie co do przeżycia było lepsze, a czas spędzony na oddziale intensywnej opieki medycznej z powodu dużego krwawienia był krótszy u pacjentów z powikłaniami po stosowaniu dabigatranu w porównaniu z grupą  warfaryny.21 Oczekuje się, że opracowanie swoistego antidotum dla dabigatranu   poszerzy, dostępną dla lekarzy w praktyce klinicznej, gamę środków odwracających wpływ przeciwkrzepliwy leku.

Profil skuteczności i bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu  w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania jest dobrze potwierdzony w obszernym programie badań klinicznych,2-12 w wyniku którego produkt  został zatwierdzony w ponad 100 państwach na całym świecie.2 Ten korzystny profil skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu  został potwierdzony  w ocenach bezpieczeństwa przeprowadzonych przez organy rejestracyjne, w tym Europejską Agencję Leków (EMA) i amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA).13,14 Doświadczenie kliniczne w stosowaniu dabigatranu  wciąż rośnie i obecnie wynosi ponad 2 miliony pacjentolat stosowania we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach, co wspiera pozycję dabigatranu  jako wiodącego nowego leku przeciwzakrzepowego.23

UWAGI DODATKOWE

Eteksylan dabigatranu
Doświadczenie kliniczne w stosowaniu eteksylanu dabigatranu przewyższa doświadczenie w stosowaniu wszystkich innych nowych leków przeciwzakrzepowych osiągając 2 miliony pacjentolat we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach na całym świecie.22 Dabigatran  jest już dostępny na rynku od ponad 5 lat i jest zatwierdzony w ponad 100 krajach.21 Obecnie zatwierdzonymi wskazaniami do stosowania dabigatranu są:20

  • profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, obarczonych ryzykiem wystąpienia udaru mózgu,
  • profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych planowanym operacjom całkowitej alloplastyki stawu biodrowego,
  • profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych planowanym operacjom całkowitej alloplastyki stawu kolanowego.

W czerwcu 2013 r. firma Boehringer Ingelheim rozpoczęła składanie nowych wniosków do organów rejestracyjnych dotyczących zatwierdzenia eteksylanu dabigatranu w następujących wskazaniach:22

  • leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i (lub) zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie zgonom związanym z tymi schorzeniami,
  • zapobieganie nawrotom zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i (lub) zatorowości płucnej (ZP) i zgonom związanym z tymi schorzeniami.

Ważna informacja: Eteksylan dabigatranu  nie jest obecnie zatwierdzony w leczeniu ostrych epizodów i zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZP.20

Eteksylan dabigatranu, bezpośredni inhibitor trombiny (ang. direct thrombin inhibitor, DTI), był pierwszym szeroko zatwierdzonym lekiem nowej generacji leków przeciwzakrzepowych, który stał się dostępny w odpowiedzi na niezaspokojoną w dużym stopniu potrzebę medyczną w zakresie zapobiegania i leczenia ostrych i przewlekłych chorób zakrzepowo-zatorowych.20,23 Silne działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny wynika ze swoistego blokowania aktywności trombiny, głównego enzymu w procesie odpowiedzialnym za tworzenie zakrzepów (skrzepliny).24 W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, eteksylan dabigatranu  zapewnia skuteczne, przewidywalne i stałe działanie przeciwzakrzepowe przy niskim potencjale interakcji z innymi lekami, bez jakichkolwiek interakcji z produktami spożywczymi oraz bez konieczności rutynowego monitorowania krzepliwości czy modyfikacji dawki.22,25

Boehringer Ingelheim

Referencje

  1. Glund S, et al. A Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Healthy Male Volunteers. Oral presentation #17765 on Monday 18 November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA.
  2. Eriksson BI. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949–56.
  3. Eriksson BI. et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Thromb Haemost. 2011;105(4):721-9.
  4. Eriksson BI. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178–85.
  5. Ginsberg JS. et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthoplasty. 2009;24(1)1–9.
  6. Schulman S. et al. Dabigatran versus warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342–52.
  7. Schulman S. et al. A Randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism  (RECOVER II). Oral presentation from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 12 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2011.
  8. Schulman S. et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709–18.
  9. Connolly SJ. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
  10. Connolly SJ. et al. Newly identified events in the RE-LY® trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6.
  11. Ezekowitz M, et al. RE-LY and RELY-ABLE: Long-term Follow-up of Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran Etexilate for Up to 6.7 Years. Oral presentation #10684 on Monday 18 November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA.
  12. Oldgren J. et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J. 2011;32:2781-9.
  13. European Medicines Agency Press release - 25 May 2012: EMA/337406/2012. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for dabigatran. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/05/news_detail_001518.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1  Last accessed 13 November 2013.
  14. FDA Drug Safety Communication: Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant dabigatran – 2 November 2012 http://www.fda.gov/Drugs/drugsafety/ucm326580.htm  Last accessed 13 November 2013.
  15. Marini C, et al. From a Population-Based Study Contribution of Atrial Fibrillation to Incidence and Outcome of Ischemic Stroke: Results From a Population-Based Study. Stroke. 2005;36:1115-9.
  16. Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Syst Rev. 2005;(3):CD001927.
  17. Levine MN, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest. 2001;119(1,Suppl.):108S–21S.
  18. Siegal DM, Cuker A, et al. Reversal of novel oral anticoagulants in patients with major bleeding. J Thromb Thrombolysis. 2013;35:391–8.
  19. Kaatz S, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012;87(Suppl.1):S141–5.
  20. Dabigatran etexilate: European Summary of Product Characteristics 2013.
  21. Majeed A, et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation. 2013; published online before print September 30 2013, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.00233
  22. Boehringer Ingelheim data on file
  23. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
  24. Di Nisio M, et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
  25. Stangier J, et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabagitran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.
  26.