Pierwsze dane z badań z udziałem ludzi dotyczących swoistego antidotum firmy Boehringer Ingelheim o natychmiastowym, całkowitym i trwałym działaniu odwracającym przeciwkrzepliwy wpływ dabigatranu
- Kongres AHA 2013 r.– Pozytywne wyniki pierwszego badania z udziałem 145 zdrowych ochotników wskazują, że antidotum jest dobrze tolerowane, prowadzi do natychmiastowego, całkowitego i trwałego odwrócenia wpływu przeciwkrzepliwego dabigatranu.1
- Badane antidotum ma rozszerzyć istniejącą gamę możliwości odwrócenia wpływu przeciwkrzepliwego w sytuacjach zagrożenia życia.
- Eteksylan dabigatranu ma korzystny profil bezpieczeństwa i skuteczności wykazany w badaniach klinicznych i potwierdzony w obserwacjach podczas stosowania w praktyce klinicznej.2-14
Ingelheim, Niemcy, 18 listopada 2013 r. – Wyniki pierwszego badania klinicznego z udziałem zdrowych ochotników przedstawione po raz pierwszy na posiedzeniu naukowym Amerykańskiego Towarzystwa Serca (American Heart Association, AHA) wskazuje na potencjał fragmentu przeciwciała (Fab) jako swoistego antidotum natychmiastowo, całkowicie i trwale odwracającego wpływ przeciwkrzepliwy dabigatranu.1 Badania w celu opracowania antidotum są wyrazem zaangażowania firmy Boehringer Ingelheim w prace nad dalszym rozszerzaniem gamy środków odwracających wpływ przeciwkrzepliwy, które lekarze mogliby stosować w rzadkich krytycznych sytuacjach klinicznych. Fragment przeciwciała nie jest jeszcze zatwierdzony do stosowania klinicznego. Nadal trwają badania, których celem jest ustalenie jego profilu skuteczności i bezpieczeństwa.
Bezpieczeństwo, tolerancja, parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antidotum zawierającego fragment przeciwciała oceniono w badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie zaślepionym, z grupą kontrolną placebo, z udziałem 145 zdrowych ochotników. W pierwszym etapie przetestowano tolerancję fragmentu przeciwciała podawanego we wlewie dożylnym we wzrastających dawkach (do 8 g). W drugim etapie oceniono możliwość odwrócenia działania przeciwkrzepliwego dabigatranu poprzez zastosowanie 5. minutowych wlewów dożylnych leku w trzech różnych dawkach (1 g, 2 g i 4 g), które podawano po wcześniejszym przyjęciu dabigatranu (220 mg dwa razy na dobę przez 3 dni).1
Uzyskano następujące wyniki:1
- Wszystkie podane dawki antidotum zawierającego fragment przeciwciała
były dobrze tolerowane. - 5-minutowy wlew antidotum po wcześniej zastosowanym leczeniu
dabigatranem zapewniał natychmiastowe, całkowite i trwałe odwrócenie
przeciwkrzepliwego wpływu dabigatranu. - W przypadku dawek 2 g i 4 g efekt odwrócenia wpływu utrzymał się przez
ponad 12 godzin po zakończeniu wlewu.
„Te pierwsze wyniki badania klinicznego oceniającego fragment przeciwciała stosowany jako swoiste antidotum dla dabigatranu są wielce zachęcające” – skomentował profesor Klaus Dugi, wiceprezes ds. medycznych w firmie Boehringer Ingelheim. „Poprzez dostarczenie pierwszego nowego leku przeciwzakrzepowego pacjentom z migotaniem przedsionków firma Boehringer Ingelheim stała się liderem w tej dziedzinie. Wyrazem naszego zaangażowania w innowacje naukowe jest kontynuacja badań, których celem jest dalsza poprawa opieki nad pacjentami leczonymi dabigatranem poprzez rozszerzenie zakresu możliwości, które lekarze będą mogli wykorzystać w praktyce klinicznej dla odwrócenia wpływu przeciwkrzepliwego dabigatranu.”
Obecnie trwa rozwój kliniczny fragmentu przeciwciała. W 2014 r. firma Boehringer Ingelheim planuje rozpoczęcie kolejnej fazy badań z udziałem pacjentów.
Głównym celem leczenia pacjentów z migotaniem przedsionków jest zapobieganie udarowi mózgu, w którym to przypadku szczególnie ważne jest leczenie przeciwzakrzepowe.15,16 Znanym możliwym powikłaniem leczenia związanym ze stosowaniem wszystkich leków przeciwzakrzepowych jest podwyższone ryzyko krwawienia.17 Nie ma zatwierdzonego, dostępnego w praktyce klinicznej antidotum przeciwko wpływowi przeciwkrzepliwemu jakiegokolwiek nowego doustnego leku przeciwzakrzepowego18, jednakże obecnie dostępne są dobrze ustalone metody, które można zastosować u pacjentów leczonych dabigatranem w celu odwrócenia wpływu przeciwkrzepliwego lub zabezpieczenia krwawienia w sytuacjach nagłych.19,20 W przeprowadzonej pod tym kątem analizie cząstkowej w kluczowym badaniu RE-LY® wykazano, że w tym badaniu rokowanie co do przeżycia było lepsze, a czas spędzony na oddziale intensywnej opieki medycznej z powodu dużego krwawienia był krótszy u pacjentów z powikłaniami po stosowaniu dabigatranu w porównaniu z grupą warfaryny.21 Oczekuje się, że opracowanie swoistego antidotum dla dabigatranu poszerzy, dostępną dla lekarzy w praktyce klinicznej, gamę środków odwracających wpływ przeciwkrzepliwy leku.
Profil skuteczności i bezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania jest dobrze potwierdzony w obszernym programie badań klinicznych,2-12 w wyniku którego produkt został zatwierdzony w ponad 100 państwach na całym świecie.2 Ten korzystny profil skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu został potwierdzony w ocenach bezpieczeństwa przeprowadzonych przez organy rejestracyjne, w tym Europejską Agencję Leków (EMA) i amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA).13,14 Doświadczenie kliniczne w stosowaniu dabigatranu wciąż rośnie i obecnie wynosi ponad 2 miliony pacjentolat stosowania we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach, co wspiera pozycję dabigatranu jako wiodącego nowego leku przeciwzakrzepowego.23
UWAGI DODATKOWE
Eteksylan dabigatranu
Doświadczenie kliniczne w stosowaniu eteksylanu dabigatranu przewyższa doświadczenie w stosowaniu wszystkich innych nowych leków przeciwzakrzepowych osiągając 2 miliony pacjentolat we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach na całym świecie.22 Dabigatran jest już dostępny na rynku od ponad 5 lat i jest zatwierdzony w ponad 100 krajach.21 Obecnie zatwierdzonymi wskazaniami do stosowania dabigatranu są:20
- profilaktyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, obarczonych ryzykiem wystąpienia udaru mózgu,
- profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych planowanym operacjom całkowitej alloplastyki stawu biodrowego,
- profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych planowanym operacjom całkowitej alloplastyki stawu kolanowego.
W czerwcu 2013 r. firma Boehringer Ingelheim rozpoczęła składanie nowych wniosków do organów rejestracyjnych dotyczących zatwierdzenia eteksylanu dabigatranu w następujących wskazaniach:22
- leczenie ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i (lub) zatorowości płucnej (ZP) i zapobieganie zgonom związanym z tymi schorzeniami,
- zapobieganie nawrotom zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i (lub) zatorowości płucnej (ZP) i zgonom związanym z tymi schorzeniami.
Ważna informacja: Eteksylan dabigatranu nie jest obecnie zatwierdzony w leczeniu ostrych epizodów i zapobieganiu nawrotom ZŻG lub ZP.20
Eteksylan dabigatranu, bezpośredni inhibitor trombiny (ang. direct thrombin inhibitor, DTI), był pierwszym szeroko zatwierdzonym lekiem nowej generacji leków przeciwzakrzepowych, który stał się dostępny w odpowiedzi na niezaspokojoną w dużym stopniu potrzebę medyczną w zakresie zapobiegania i leczenia ostrych i przewlekłych chorób zakrzepowo-zatorowych.20,23 Silne działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny wynika ze swoistego blokowania aktywności trombiny, głównego enzymu w procesie odpowiedzialnym za tworzenie zakrzepów (skrzepliny).24 W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, eteksylan dabigatranu zapewnia skuteczne, przewidywalne i stałe działanie przeciwzakrzepowe przy niskim potencjale interakcji z innymi lekami, bez jakichkolwiek interakcji z produktami spożywczymi oraz bez konieczności rutynowego monitorowania krzepliwości czy modyfikacji dawki.22,25
Referencje
- Glund S, et al. A Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Healthy Male Volunteers. Oral presentation #17765 on Monday 18 November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA.
- Eriksson BI. et al. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2007;370:949–56.
- Eriksson BI. et al. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, doubleblind, non-inferiority trial. Thromb Haemost. 2011;105(4):721-9.
- Eriksson BI. et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost. 2007;5:2178–85.
- Ginsberg JS. et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery. J Arthoplasty. 2009;24(1)1–9.
- Schulman S. et al. Dabigatran versus warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342–52.
- Schulman S. et al. A Randomized Trial of Dabigatran Versus Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism (RECOVER II). Oral presentation from Session 332: Antithrombotic Therapy 1. Presented on 12 December at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting 2011.
- Schulman S. et al. Extended Use of Dabigatran, Warfarin or Placebo in Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:709–18.
- Connolly SJ. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
- Connolly SJ. et al. Newly identified events in the RE-LY® trial. N Engl J Med. 2010;363:1875-6.
- Ezekowitz M, et al. RE-LY and RELY-ABLE: Long-term Follow-up of Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation Receiving Dabigatran Etexilate for Up to 6.7 Years. Oral presentation #10684 on Monday 18 November 2013 at the American Heart Association’s Scientific Sessions, Dallas, Texas, USA.
- Oldgren J. et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J. 2011;32:2781-9.
- European Medicines Agency Press release - 25 May 2012: EMA/337406/2012. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for dabigatran. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/05/news_detail_001518.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 Last accessed 13 November 2013.
- FDA Drug Safety Communication: Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant dabigatran – 2 November 2012 http://www.fda.gov/Drugs/drugsafety/ucm326580.htm Last accessed 13 November 2013.
- Marini C, et al. From a Population-Based Study Contribution of Atrial Fibrillation to Incidence and Outcome of Ischemic Stroke: Results From a Population-Based Study. Stroke. 2005;36:1115-9.
- Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Syst Rev. 2005;(3):CD001927.
- Levine MN, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest. 2001;119(1,Suppl.):108S–21S.
- Siegal DM, Cuker A, et al. Reversal of novel oral anticoagulants in patients with major bleeding. J Thromb Thrombolysis. 2013;35:391–8.
- Kaatz S, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol. 2012;87(Suppl.1):S141–5.
- Dabigatran etexilate: European Summary of Product Characteristics 2013.
- Majeed A, et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation. 2013; published online before print September 30 2013, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.00233
- Boehringer Ingelheim data on file
- Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
- Di Nisio M, et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
- Stangier J, et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabagitran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.