Przewaga afatynibu nad chemioterapią u chorych na zaawansowanego raka płuca z obecnością mutacji w genie EGFR została potwierdzona w drugim badaniu III fazy.
Wyniki badania klinicznego LUX-Lung 6 łącznie z wcześniej przedstawionymi danymi z badania klinicznego LUX-Lung 3 potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo afatynibu* w porównaniu ze standardową chemioterapią u chorych na raka płuca z obecnością mutacji w genie EGFR.
Ingelheim, Niemcy, 1 czerwca 2013 - Dane z badania firmy Boehringer Ingelheim LUX-Lung 6 prezentowane podczas corocznego Kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) wykazują, że czas przeżycia bez progresji choroby u chorych leczonych nowym, będącym w fazie badań klinicznych związkiem afatynib* wynosi prawie rok, natomiast u chorych otrzymujących standardową chemioterapię (gemcytabina/cisplatyna), okres ten wynosi nieco ponad pół roku. Ocena odpowiedzi guza na leczenie na podstawie niezależnej oceny wykazała, że czas wolny od progresji choroby (PFS) wynosił 11 miesięcy u chorych otrzymujących afatynib* i 5,6 miesiąca u chorych leczonych chemioterapią1. Dodatkowo po roku, 47% chorych leczonych afatynibem pozostawało bez progresji choroby w porównaniu do 2% chorych otrzymujących chemioterapię.
LUX-Lung 6 jest drugim po LUX-Lung 3 badaniem III fazy zaprojektowanym w celu wykazania przewagi afatynibu* nad standardową chemioterapią2 u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z obecnością mutacji w genie EGFR (ErbB1). Spójne wyniki dwóch dużych prospektywnych badań klinicznych w tej populacji chorych potwierdzają wysoką skuteczność afatynibu*1,3.
„Badania LUX-Lung 6 i LUX-Lung 3 są częścią największego programu badań klinicznych u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z obecnością mutacji w genie EGFR” mówi Profesor James Chih-Hsin Yang, Dyrektor Cancer Research Center, College of Medicina, National Taiwan University, Taipei, Tajwan. „Wyniki obu badań wykazały, że afatynib* może zapewnić chorym na niedrobnokomórkowego raka płuca z mutacją EGFR znaczące opóźnienie wzrostu guza i lepszą jakość życia w porównaniu do obecnych standardów leczenia chemicznego”.
Opóźnienie progresji nowotworu jest porównywalne w obu badaniach rejestracyjnych, co dowodzi spójności uzyskanych danych
-LUX-Lung 3: PFS=11,1 miesiąca vs. 6,9 miesiąca- afatynib* vs. pemetreksed/cisplatyna3
-LUX-Lung 6:PFS=11 miesięcy vs. 5,6 miesiąca- afatynib* vs. gemcytabina/cisplatyna1
Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, również w badaniu LUX-Lung 6, wykazano iż leczenie afatynibem* w porównaniu z chemioterapią (gemcytabina/cisplatyna) powoduje znaczące i trwałe zmniejszenie wielkości guza nowotworowego. Na podstawie niezależnej analizy danych stwierdzono, że w przybliżeniu u 2/3 chorych (66,9%) przyjmujących afatynib* dochodzi do znaczącego zmniejszenia guza (obiektywna odpowiedź) w porównaniu do 23% chorych w ramieniu z chemioterapią (gemcytabina/cisplatyna)1. Zmniejszenie wielkości guza nowotworowego przekłada się na poprawę w zakresie związanych z chorobą objawów, takich jak kaszel, ból i duszność, co znajduje swoje odzwierciedlenie w standardowych kwestionariuszach jakości życia u pacjentów z rakiem płuca4.
Dodatkowo odnotowano, że chorzy leczeni afatynibem* mają znacząco lepszą jakość życia (w pracy i podczas czynności domowych) niż leczeni chemioterapią gemcytabina/cisplatyna (wyrażone w standardowych kwestionariuszach jakości życia u chorych na raka płuca)4. Wyniki te są również zgodne z danymi pochodzącymi z programu LUX-Lung, włączając wyniki badania LUX-Lung 3 prezentowane na ubiegłorocznym kongresie ASCO.
„Uzyskane do tej pory wyniki badań klinicznych z afatynibem* są niezwykle zachęcające, a wyniki badania klinicznego LUX-Lung 6 potwierdzają nasze przekonania, że cząsteczka ta stanowi wysoce skuteczną opcję terapeutyczną 1. linii dla chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z obecnością mutacji w genie EGFR” mówi Prof. Klaus Dugi, wiceprezes Boehringer Ingelheim, odpowiedzialny za sprawy medyczne. „Badania kliniczne LUX-Lung są częścią obszernego programu rozwoju onkologii, którego celem jest poprawa życia ludzi dotkniętych chorobą nowotworową, poprzez postęp w rozwoju innowacyjnych terapii, takich jak afatynib*”.
Najczęściej obserwowanym w badaniu LUX-Lung 6 zdarzeniem niepożądanym w stopniu 3. (G3), związanym z leczeniem afatynibem* była wysypka (14,2%), biegunka (54%) oraz zapalenie jamy ustnej i gardła (5,4%)1. Te działania niepożądane są typowe dla inhibitorów EGFR, zgodne z doniesieniami z poprzednich badań, przewidywalne, dobrze reagujące na leczenie oraz odwracalne. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym związanym z chemioterapią była neutropenia (nieprawidłowy, niski poziom neutrofili, należących do białych ciałek krwi) (17,7%), wymioty (15,9%), i leukopenia (obniżona liczba białych ciałek krwi) (13,3%). Odsetek chorych, u których przerwano leczenie z uwagi na działania niepożądane (AE) związane z terapią wynosił 5,9 % wśród chorych leczonych afatynibem i 39,8% u chorych poddawanych chemioterapii. Co ważne, jedynie u 2% chorych leczonych afatynibem* powodem przerwania leczenia była wysypka, natomiast u żadnego chorego nie przerwano leczenia z powodu biegunki1.
Niedrobnokomórkowy rak płuca stanowi ponad 85% spośród 391 000 przypadków raka płuca, rozpoznawanych rocznie w Europie. Z uwagi na niekorzystne rokowanie na raka płuca umiera rocznie w Europie 340 000 osób, co czyni go najczęstszą przyczyną zgonów z powodu choroby nowotworowej5,6. W Azji rak płuca stanowi 14% wszystkich nowotworów i powoduje przeszło 18% zgonów z powodu choroby nowotworowej, aczkolwiek dane te różnią się w zależności od regionu. Najwyższy odsetek zachorowań notuje się we Wschodniej Azji, każdego roku w Chinach rozpoznaje się ponad pół miliona nowych przypadków raka płuca, ponad 86 000 w Japonii i ponad 9000 na Tajwanie7. Wczesna diagnostyka mająca na celu ustalenie statusu mutacji w genie EGFR jest kluczowa dla poprawy wyników leczenia. Częstość występowania mutacji aktywującej w genie EGFR waha się w granicach 10-15% u chorych rasy kaukaskiej oraz 40% u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca rasy azjatyckiej8.
Afatynib* jest nieodwracalnym inhibitorem rodziny receptorów ErbB, różni się od dostępnych obecnie terapii celowanych tym, że blokuje przekazywanie sygnału przez receptor Erb nieodwracalnie i całkowicie, blokując tym samym kluczowe szlaki dla wzrostu, migracji i metabolizmu komórek nowotworowych9. Ten nowy sposób działania może doprowadzić do uzyskania wyraźnych korzyści terapeutycznych i jest dalej oceniany w obszernym programie badawczym LUX-Lung.
Afatynib*
Afatynib* jest nieodwracanym inhibitorem rodziny receptorów ErbB, nieodwracalnie blokuje nie tylko EGFR, ale także inne receptory z rodziny Erb, odgrywające istotną rolę we wzroście i szerzeniu się najbardziej rozpowszechnionych i związanych z najwyższą śmiertelnością nowotworów (rak płuca, piersi, nowotwory regionu głowy i szyi). Afatynib* znajduje się obecnie w III fazie badań klinicznych u chorych na NDRP i raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.
Odpowiednie wnioski o dopuszczenie afatynibu* do obrotu do leczenia chorych na niedrobnokomórkowego lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka płuca z obecnością mutacji w genie EGFR zostały złożone do FDA, EMA. Afatynib* uzyskał wysoki priorytet w trakcie przeglądu przez FDA oraz status leku sierocego w Stanach Zjednoczonych.
Badanie kliniczne LUX-Lung 6
Badanie LUX-Lung 6 jest największym (n=364) prospektywnym rejestracyjnym badaniem klinicznym, prowadzonym u chorych na raka płuca z mutacją EGFR. Jest to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie III fazy, które ma na celu ocenić skuteczność i bezpieczeństwo afatynibu* w porównaniu z chemioterapią (cisplatyna/gemcytabina) w pierwszej linii leczenia chorych na zaawansowanego i przerzutowego raka płuca z obecnością mutacji w genie EGFR1.
W badaniu tym 364 chorych z Chin, Republiki Korei i Tajwanu (stopień zaawansowania IIIB/IV, stan ogólny 0-1 wg. ECOG, uprzednio nieleczeni chorzy) zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do ramienia otrzymującego doustnie afatynib* w dawce dobowej 40 mg (n=242) lub dożylnie cisplatynę/gemcytabinę (75 mg/m2 w dniu 1/1000 mg/m2 w dniu 1 i 8 co 21 dni, łącznie do 6 cykli) (n=122). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji choroby1.
Cisplatyna/gemcytabina jest powszechnie stosowanym schematem 1. linii leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w Chinach, Korei i Tajlandii.
Badanie kliniczne LUX-Lung 3
LUX-Lung 3 jest dużym, randomizowanym, otwartym badaniem rejestracyjnym III fazy porównującym afatynib* z dwulekowym schematem chemioterapii 1. linii (cisplatyna/pemetreksed) u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB/IV. Do badania włączono na całym świecie 345 chorych3. LUX-Lung 3 jest pierwszym badaniem klinicznym u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z obecnością mutacji EGFR, w którym jako aktywnego komparatora użyto schematu cisplatyna/pemetreksed.
Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi 3. stopnia obserwowanymi u chorych leczonych afatynibem* były biegunka (14%), wysypka (16%) i zanokcica (11%). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi 3.stopnia związanymi z chemioterapią (pemetreksed/cisplatyna) były neutropenia (15%), zmęczenie (13%) i leukopenia (8%). W badaniu tym odsetek chorych, u których konieczne było przerwanie leczenia z uwagi na związane z nim działania niepożądane był niewielki (8% dla afatynibu i 12% dla chemioterapii). Z uwagi na występującą biegunkę leczenie afatynibem* przerwano u 1% chorych3.
Rak płuca
Rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym i najczęstszą przyczyna zgonów z przyczyn nowotworowych na świecie6: rocznie notuje się 1,6 miliona nowych zachorowań. Z uwagi na niekorzystne rokowanie, na raka płuca umiera rocznie 1,38 miliona osób. Ogółem rak płuca jest przyczyną 18% zgonów na choroby nowotworowe. Rak płuca stanowi 13% nowo zdiagnozowanych przypadków raka, a za jego główną przyczynę uważa się palenie papierosów.
Rozróżniamy wiele typów raka płuca i każdy z nich wymaga właściwego podejścia terapeutycznego. Najczęstszym podtypem histologicznym jest rak gruczołowy, stanowi on 48% wszystkich niedrobnokomórkowych raków płuca (niedrobnokomórkowy rak płuca stanowi 85% wszystkich raków płuca)11.
Boehringer Ingelheim w onkologii
W oparciu o doświadczenie naukowe oraz osiągnięcia w dziedzinie pulmonologii, chorób sercowo-naczyniowych, chorób metabolicznych, diabetologii, wirusologii i immunologii, firma Boehringer Ingelheim rozpoczęła program badawczy mający na celu opracowanie innowacyjnych terapii onkologicznych. Wkład Boehringer Ingelheim w rozwój onkologii polega na opracowaniu we współpracy z międzynarodowym środowiskiem naukowym i wieloma wiodącymi na świecie ośrodkami onkologicznymi, terapii celowanych wykorzystywanych w leczeniu zarówno guzów litych jak i nowotworów hematologicznych.
W chwili obecnej badania naukowe koncentrują są na trzech obszarach: zahamowaniu angiogenezy, zahamowaniu transdukcji sygnału oraz hamowaniu kinaz cyklu komórkowego. Nintedanib* (BIBF 1120) jest aktualnie oceniany w badaniu klinicznym III fazy u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca i raka jajnika. W zakresie hamowania kinaz cyklu komórkowego Boehringer Ingelheim opracował inhibitor kinazy polo-podobnej 1 (Plk 1), wolasertyb*, białko, które bierze udział w procesach podziału komórkowego. Obecnie toczy się badanie II fazy z wolasertybem u chorych na ostrą białaczkę szpikową.
Lista badanych związków onkologicznych w Boehringer Ingelheim stale się rozwija, potwierdzając znaczne zaangażowanie firmy w rozwój w dziedzinie onkologii.
Więcej informacji na stronach:
Footnotes
* Afatynib, nintedanib i wolasertyb to leki badane, dotychczas niezarejestrowane. Ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały jeszcze w pełni ustalone
Referencje
- Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. LUX-Lung 6: A randomized, open-label, Phase III study of afatinib (A) vs. gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts.) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. (Abstract #8016) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 2, 2013.
- Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol 2008;26:3543–51
- Yang JC, Shuler M, Yamamoto N, et al. LUX-Lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 2012;30(18,Suppl):abstract LBA 7500.
- Geater SL, Zhou C, Hu CP, et al. LUX-Lung 6: patient reported outcomes (PROs) from a randomized open-label, phase III study in 1st-line advanced NSCLC patients (pts) harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. Poster (Abstract #8061) at American Society of Clinical Oncology, Chicago, June 1, 2013.
- Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010;46:765-81.
- Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010;127:2893-917.
- International Agency for Research on Cancer; Globocan 2008, Fast Stats, Asia
- Quest Diagnostics – Lung Cancer Mutation Panel. [Online] Available at: http://www.questdiagnostics.com/hcp/intguide/jsp/showintguidepage.jsp?fn=TS_LungCancerMutation_Panel.htm [Last Accessed May2013]
- Solca F, Dahl G, Zoephel A, et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:342-50.
- Reid A, Vidal L, Shaw H, do Bono J.Dual inhibition of ErbB1 (EGFR/HER1) and ErbB2 (HER2/neu). Eur J Cancer 2007;43:481-9.
- Allen K, Jahanzeb M. Neoadjuvant chemotherapy in stage III NSCLC. J Natl Compr Canc Netw 2008;6:285-93.