W badaniu z udziałem chorych, idarucyzumab* powoduje odwrócenie przeciwzakrzepowego działania dabigatranu w ciągu kilku minut

· Pierwsze dane z badania z udziałem chorych pokazują, że idarucyzumab* powoduje natychmiastowe (obserwowane w ciągu minut) odwrócenie działania dabigatranu u chorych, którzy wymagają pilnych procedur lub u których wystąpiły poważne powikłania w postaci krwawienia1,2

· Analiza okresowa danych z badania RE-VERSE AD™ — pierwszego badania oceniającego działanie swoistego środka odwracającego działanie nowego doustnego leku przeciwzakrzepowego (novel oral anticoagulant, NOAC) u chorych w warunkach rzeczywistych

· Dane zostały opublikowane w New England Journal of Medicine i przedstawione na kongresie Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (International Society of Thrombosis and Haemostasis, ISTH) w 2015 r.1,2

Ingelheim, Niemcy, 22 czerwca 2015 r. – Wyniki analizy okresowej danych z badania fazy III RE-VERSE AD™ z udziałem chorych pokazują, że idarucyzumab* 5 mg powoduje natychmiastowe odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu u chorych, u których pilne odwrócenie działania przeciwzakrzepowego jest konieczne. Nie odnotowano żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania idarucyzumabu*. Wyniki te zostały jednocześnie opublikowane w New England Journal of Medicine (NEJM) i przedstawione na kongresie Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy (International Society of Thrombosis and Haemostasis, ISTH) w Toronto w Kanadzie.1,2

„Analiza okresowa danych z badania RE-VERSE AD™ ma duże znaczenie dla pracowników ochrony zdrowia, ponieważ dostarcza pierwszych informacji dotyczących działania swoistego środka odwracającego działanie doustnego środka przeciwzakrzepowego niebędącego antagonistą witaminy K, w stanach nagłych w warunkach rzeczywistych” — powiedział dr Charles Pollack, profesor medycyny ratunkowej Wydziału Lekarskiego Perelmana, Uniwersytetu Pensylwanii w Filadelfii, w USA, i główny badacz w badaniu z udziałem chorych. „Tak jak zaobserwowano już we wcześniejszych badaniach naukowych z udziałem [zdrowych] ochotników, idarucyzumab* powoduje całkowite odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu w ciągu kilku minut, nawet w rzadkich sytuacjach wymagających intensywnej opieki medycznej, które oceniano w badaniu RE-VERSE AD™. Dane te pokazują, że stosowanie idarucyzumabu* może pomóc lekarzom skoncentrować się na innych kluczowych aspektach intensywnej opieki, zamiast na odwracaniu działania przeciwzakrzepowego dabigatranu u chorych leczonych tym lekiem”.

Celem badania RE-VERSE AD™ jest ocena typów chorych i stanów nagłych, z jakimi pracownicy ochrony zdrowia mogą się spotykać w warunkach rzeczywistych1,3. Dzięki szerokim kryteriom włączenia w badaniu biorą udział chorzy, u których rozpoznano nawet najcięższe stany chorobowe lub obrażenia (takie jak posocznica lub ciężki krwotok śródczaszkowy), którzy pilnie wymagają odwrócenia działania dabigatranu1,3. Chorych podzielono na dwie grupy — (A) chorych, u których wystąpiło niekontrolowane lub zagrażające życiu krwawienie, np. krwotok śródczaszkowy lub ciężki uraz po wypadku samochodowym (grupa A, n = 51) lub (B) chorych wymagających nagłej operacji lub inwazyjnej procedury, np. operacji otwartego złamania po upadku (grupa B, n = 39)1,3. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu jest stopień odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu uzyskany cztery godziny po podaniu 5 g idarucyzumabu*, oceniany na podstawie czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu (diluted thrombin time, dTT) i ekarynowego czasu krzepnięcia (ecarin clotting time, ECT)3.

Analiza okresowa danych z badania RE-VERSE AD™ obejmowała dane dotyczące 90 pacjentów w stanach nagłych, którzy byli leczeni dabigatranem i wymagali odwrócenia jego działania. Dane dotyczące 81 chorych, u których parametry krzepnięcia, tj. ECT, były podwyższone na początku badania, pokazały że:1 

  • w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy — uzyskano stuprocentowe, maksymalne odwrócenie wyrażone jako mediana wartości u wszystkich chorych;
  • odwrócenie było ewidentne natychmiast po podaniu pierwszej fiolki idarucyzumabu* i było pełne u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego;
  • w badaniach laboratoryjnych, wykonanych po 4 i 12 godzinach, parametry krzepnięcia były prawidłowe niemal u 90 procent chorych;
  • prawidłowe krzepnięcie krwi (hemostaza) podczas operacji odnotowano u 92 procent chorych, którzy wymagali operacji lub inwazyjnych procedur;
  • nie odnotowano sygnałów o działaniu prozakrzepowym idarucyzumabu po jego podaniu;
  • zdarzenia zakrzepowe odnotowano u pięciu chorych; u żadnego z nich w czasie wystąpienia zdarzenia nie stosowano terapii przeciwzakrzepowej;
  • odnotowano ogółem 18 zgonów; umieralność w ciągu 96 godzin od włączenia do badania wydawała się związana z pierwotną przyczyną przyjęcia do szpitala w trybie nagłym, natomiast późniejsze zdarzenia wydawały się związane ze współistniejącymi chorobami.

„Wyniki badania RE-VERSE AD™ dotyczące stosowania w warunkach rzeczywistych są niezwykle zachęcające i pokazują, w jaki sposób idarucyzumab* może być pomocny w leczeniu chorych w stanie nagłym” — powiedział profesor Jörg Kreuzer, wiceprezes ds. leków sercowo-naczyniowych w Boehringer Ingelheim. „Badanie trwa. Oczekujemy na dalsze doniesienia, które poszerzą nasze zrozumienie potencjału idarucyzumabu*, oznaczającego kolejny przełom w terapii przeciwzakrzepowej i postęp w opiece nad chorymi, którzy wymagają odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu”.

Idarucyzumab*

Idarucyzumab* jest fragmentem humanizowanego przeciwciała, inaczej Fab, opracowanego jako swoisty środek odwracający działanie dabigatranu3. Idarucyzumab* wiąże się tylko z cząsteczkami dabigatranu, neutralizując ich działanie przeciwzakrzepowe, ale nie zakłócając kaskady krzepnięcia3. Firma Boehringer Ingelheim rozpoczęła prace badawcze nad idarucyzumabem* w 2009 r., zanim zostało udzielone pierwsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dabigatranu do stosowania w profilaktyce udaru u chorych z rozpoznaniem migotania przedsionków (w 2010 r.)4,5.

W lutym i marcu 2015 r. do amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), Europejskiej Agencji Leków (EMA) i kanadyjskiego urzędu ds. zdrowia (Health Canada) zostały złożone wnioski o zatwierdzenie w trybie przyspieszonym idarucyzumabu* do stosowania u chorych wymagających pilnego odwrócenia działania dabigatranu6. FDA nadała idarucyzumabowi zarówno status leku sierocego, jak i status terapii przełomowej4,7. Idarucyzumab* jest aktualnie jedynym swoistym środkiem odwracającym działanie NOAC, który jest przedmiotem oceny przez urzędy ds. rejestracji4. Firma Boehringer Ingelheim planuje złożyć wnioski o rejestrację idarucyzumabu we wszystkich krajach, w których dabigatran został zarejestrowany4. Proces składania kolejnych wniosków trwa i tam, gdzie to możliwe, będziemy zabiegać o zastosowanie przez urzędy ds. rejestracji procedury przyspieszonej4.

Wnioski obejmowały dane z badań z udziałem zdrowych ochotników, a także osób w wieku podeszłym i osób z upośledzeniem czynności nerek4,8,9. Dane te pokazały, że 5-minutowy wlew idarucyzumabu* (> 2 g) powoduje natychmiastowe, pełne i trwałe odwrócenie działania dabigatranu, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych lub nadmiernej aktywacji tworzenia skrzepliny (tj. działania prokrzepliwego)4,8,9. Wnioski te obejmowały również pierwsze dane z badania RE-VERSE ADTM 1,2,4.

Badanie RE-VERSE AD™ (NCT02104947)

Badanie RE-VERSE AD™ jest trwającym, międzynarodowym badaniem fazy III z udziałem chorych, rozpoczętym przez firmę Boehringer Ingelheim w 2014 r. w celu oceny stosowania idarucyzumabu* w stanach nagłych3,10. Oczekuje się, że do badania zostanie włączonych nawet 300 leczonych dabigatranem chorych w wieku powyżej 18 lat, w ponad 400 ośrodkach w 38 krajach na całym świecie3,11. Grupa A obejmuje chorych z niekontrolowanym lub zagrażającym życiu krwawieniem, u których odwrócenie działania dabigatranu zostało uznane za konieczne; natomiast grupa B obejmuje chorych, u których nastąpiła konieczność przeprowadzenia operacji lub inwazyjnej procedury w ciągu ośmiu godzin i z tego powodu konieczne było prawidłowe krzepnięcie krwi (hemostaza)3.

Szerokie kryteria włączenia do badania uwzględniają typy chorych, którzy będą wymagali pilnego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego w stanach nagłych w warunkach rzeczywistych1,3. Należą do nich pacjenci z ciężkimi stanami chorobowymi lub obrażeniami (takimi jak posocznica, poważny krwotok śródczaszkowy lub uszkodzenie dużego naczynia)1,3. Ponadto badacze mogą stosować w leczeniu chorych inne dowolne terapie (w tym inne produkty krwiopochodne), konieczne w danej sytuacji klinicznej3.

Chorym podawano dożylnie idarucyzumab* 5 g w dwóch 50 ml bolusach zawierających po 2,5 g idarucyzumabu*, w odstępie nie dłuższym niż 15 minut3. Krew pobierano i badano pod kątem oceny działania przeciwzakrzepowego na początku badania, po podaniu pierwszej fiolki idarucyzumabu*, a następnie 10–30 minut oraz 1, 2, 4, 12 i 24 godziny po podaniu drugiej fiolki3.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był maksymalny stopień odwrócenia działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, ustalony na podstawie różnych badań laboratoryjnych (w tym oznaczenia parametrów krzepnięcia: czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu [dTT] i ekarynowego czasu krzepnięcia [ECT]) wykonanych w dowolnym momencie od zakończenia pierwszego wlewu idarucyzumabu* do upływu czterech godzin od podania drugiego wlewu1,3.

Do drugorzędowych punktów końcowych należą: odsetek chorych, u których uzyskano pełną normalizację dTT lub ECT w ciągu czterech godzin, zmniejszenie stężenia niezwiązanego dabigatranu oraz wyniki kliniczne oceniane przez klinicystę prowadzącego leczenie1,3. W przypadku chorych w grupie A wyniki kliniczne obejmowały: zakres krwawienia, nasilenie krwawienia oraz stabilność hemodynamiczną1,3. W przypadku chorych w grupie B hemostazę klasyfikowano jako prawidłową lub też łagodnie, umiarkowanie lub ciężko zaburzoną1,3. Zdarzenia niepożądane monitorowano od podania wlewu idarucyzumabu* do upływu 90 dni od podania wlewu, uwzględniając podejrzewane zdarzenia zakrzepowe i zgony (klasyfikowane jako mające podłoże naczyniowe lub nie)1,3.

Eteksylan dabigatranu

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu dabigatranu obejmuje ponad cztery miliony pacjentolat we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach na całym świecie. Dabigatran jest na rynku od ponad sześciu lat i został zarejestrowany w ponad 100 krajach4.

Do obecnie zarejestrowanych wskazań do stosowania dabigatranu należą:5,12

  • profilaktyka udaru mózgu i zatoru w krążeniu ogólnoustrojowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i czynnikiem ryzyka udaru mózgu,
  • profilaktyka pierwotna żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów poddawanych planowanym operacjom całkowitej alloplastyki stawu biodrowego lub kolanowego,
  • leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorów tętnicy płucnej (ZTP) oraz zapobieganie nawrotom ZŻG i ZTP u osób dorosłych.

 Dabigatran, bezpośredni inhibitor trombiny (direct thrombin inhibitor, DTI), był pierwszym powszechnie zarejestrowanym lekiem z grupy nowej generacji doustnych leków przeciwzakrzepowych, który stanowił odpowiedź na ogromne zapotrzebowanie na produkt do stosowania w profilaktyce i leczeniu ostrych i przewlekłych chorób zakrzepowo-zatorowych12,13. Silne działanie przeciwzakrzepowe bezpośrednich inhibitorów trombiny wynika ze swoistego blokowania aktywności trombiny — głównego enzymu biorącego udział w tworzeniu skrzepliny (zakrzepu)14. W przeciwieństwie do antagonistów witaminy K, które w sposób zmienny wpływają na różne czynniki krzepnięcia, dabigatran zapewnia efektywne, przewidywalne i powtarzalne działanie przeciwzakrzepowe, przy niskim ryzyku interakcji z innymi lekami i braku jakichkolwiek interakcji z pokarmem oraz bez konieczności rutynowego monitorowania krzepliwości czy obowiązkowego modyfikowania dawek13,15.

Boehringer Ingelheim

Grupa Boehringer Ingelheim jest jedną z 20 wiodących firm farmaceutycznych na świecie. Działa globalnie za pośrednictwem 146 podmiotów zależnych i zatrudnia ponad 47.700 pracowników. Prowadzi prace badawczo-rozwojowe, produkcję i sprzedaż innowacyjnych produktów leczniczych o wysokiej wartości terapeutycznej, przeznaczonych do stosowania w medycynie i weterynarii. Firma, założona w roku 1885 pozostaje nieprzerwanie własnością rodziny Boehringer, a jej centrala zlokalizowana jest w Ingelheim w Niemczech.

Głównym elementem kultury Boehringer Ingelheim jest zobowiązanie do działań zgodnych z zasadami odpowiedzialności społecznej. Trwałym fundamentem działalności firmy jest zaangażowanie w projekty społeczne, jakim jest np. globalny projekt Making More Health, opieka nad pracownikami i ich rodzinami oraz zapewnianie wszystkim pracownikom równych szans. Współpraca i wzajemny szacunek oraz ochrona środowiska i zrównoważony rozwój stanowią nieodłączną część wszystkich przedsięwzięć firmy Boehringer Ingelheim.

W 2014 roku firma Boehringer Ingelheim odnotowała przychody netto ze sprzedaży w wysokości około 13,3 mld euro. 19,9% wartości przychodów netto zainwestowane zostało w badania i dalszy  rozwój.

Więcej informacji na stronie internetowej  www.boehringer-ingelheim.com

Inne kanały medialne:

www.newshome.com

www.facebook.com/boehringeringelheim

www.twitter.com/Boehringer

www.youtube.com/user/boehringeringelheim

www.youtube.com/user/CVTV

www.pinterest.com/biglobal/

www.instagram.com/boehringer_ingelheim

Footnotes

*Idarucyzumab to zalecana międzynarodowa nazwa niezastrzeżona (International Non-Proprietary Name, INN).Idarucyzumab jest lekiem eksperymentalnym, który nie został dopuszczony do stosowania w praktyce klinicznej; konieczne są dalsze badania oceniające jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.

Referencje

  1. Pollack C.V. et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. NEJM. 2015; June 22 (Epub ahead of print). Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502000?query=featured_home
  2. Pollack C.V. Initial results of the RE-VERSE AD trial: idarucizumab reverses the anticoagulant effects of dabigatran in patients in an emergency setting of major bleeding, urgent surgery, or interventions. Oral presentation on Monday 22 June 2015 at the International Society of Thrombosis and Haemostasis 2015 Congress, Toronto, Canada.
  3. Pollack C. V. et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: A phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost. 2015 May 28;114(1). http://dx.doi.org/10.1160/TH15-03-0192.
  4. Boehringer Ingelheim Data on File.
  5. Dabigatran US Prescribing Information, 2015.
  6. Boehringer Ingelheim Press Release – 03 March 2015. Boehringer Ingelheim submits applications for approval of idarucizumab, specific reversal agent to dabigatran etexilate (), to EMA, FDA and Health Canada. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2015/03_march_2015_dabigatranetexilate.html. Last accessed June 2015.
  7. Boehringer Ingelheim Press Release – 30 June 2014. U.S. FDA grants Breakthrough Therapy Designation to  dabigatran etexilate specific investigational antidote. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/30_june_2014_dabigatranetexilate.html. Last accessed June 2015.
  8. Glund S, et al. A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost. 2015;113:943–951.
  9. Glund S. et al. Idarucizumab, a Specific Antidote for dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Elderly and Renally Impaired Subjects. Oral presentation on 8 December 2014 at The 56th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition, San Francisco, USA. Blood 2014; 124: Abstract 344.
  10. Boehringer Ingelheim Press Release – 22 May 2015. Antidote for rapid reversal of dabigatran  progresses into next stage of clinical investigation with study in patients. http://www.boehringer-ingelheim.com/news/news_releases/press_releases/2014/22_may_2014_dabigatranetexilate.html  Last accessed June 2015.
  11. Pollack C. et al. A Phase III Clinical Trial to Evaluate the Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD™). Poster presentation at the International Stroke Conference, Nashville, USA, 11–13 February 2015.
  12. Dabigatran European Summary of Product Characteristics, 2015.
  13. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
  14. Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med. 2005;353:1028–40.
  15. Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J Clin Pharmacol. 2005;45:555–63.